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在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者中，沙库巴曲/缬沙坦可以降低NT-proBNP水平，而且能够减少HFrEF患者的心衰住院和心血管死亡终点，但是未能减少HFpEF患者的心衰住院和心血管死亡终点。NT-proBNP能否预测患者主要终点事件风险以及接受沙库巴曲/缬沙坦治疗后的反应呢？在ACC.20/WCC Virtual公布了一项对PARAGON-HF研究的最新分析结果。
研究设计
PARAGON-HF试验是一项多中心、随机、双盲试验，比较了沙库巴曲/缬沙坦和缬沙坦在HFpEF患者中的作用。共纳入4,796名年龄≥50岁、NT-proBNP升高、NYHA II-IV级、伴心脏结构异常的HFpEF患者，1:1随机到沙库巴曲/缬沙坦组或缬沙坦组。
图1 研究设计
超过2,500名患者检测了5次NT-proBNP水平：导入期之前、期间和之后，随机后16周，随机后48周。
研究者评估了基线NT-proBNP的预后意义以及沙库巴曲/缬沙坦对NT-proBNP的影响。主要终点为心衰住院或心血管死亡复合终点，次要终点包括NYHA分级变化、肾功能恶化和堪萨斯城心肌病调查问卷（KCCQ）临床总分变化情况。
研究结果
筛选时，中位NT-proBNP水平为911 pg/ml。筛选时NT-proBNP水平与主要终点发生率强相关（NT-proBNP经对数变换后RR 1.68, 95%CI 1.53-1.85; p < 0.001）。
图2 基线NT-proBNP对主要终点的强力预测作用
在房颤患者中，这种关系更强（aRR: 2.33 [95% CI: 1.89 to 2.87] vs. 1.58 [95% CI: 1.42-1.75]; p interaction <0.001）。在肥胖患者中，这种关系减弱（aRR: 1.50 [95% CI: 1.31 to 1.71] vs. 1.92 [95% CI: 1.70 to 2.17]; p interaction <0.001）。
图3 房颤修正基线NT-proBNP对主要终点的预测作用
筛选时NT-proBNP水平并不会改变沙库巴曲/缬沙坦与缬沙坦相比的治疗效果（p interaction = 0.96）。随机后16周，与缬沙坦相比，沙库巴曲/缬沙坦降低了NT-proBNP水平（19%，95% CI: 14%-23%; p < 0.001）；男性和女性的降幅相似，LVEF≤57%和>57%患者的降幅也相似。NT-proBNP的降低预示了较低的主要终点事件风险。
图4 沙库巴曲/缬沙坦降低NT-proBNP水平
上述分析表明，基线NT-proBNP水平可以预测心衰事件，但不会改变沙库巴曲/缬沙坦的治疗效果。沙库巴曲/缬沙坦在不同性别及LVEF水平的患者中，均可持续降低NT-proBNP水平。但是，NT-proBNP未能鉴别出从沙库巴曲/缬沙坦治疗中获益更大的患者。
讨论
HFpEF的诊断对临床医生是一个重大的挑战。随着BNP和NT-proBNP检测的引入，我们希望生物标志物可以帮助医生评估和管理HFpEF。但既往研究提示，NT-proBNP在HFpEF患者中并不是一种理想的生物标志物。NT-proBNP水平受到房颤、肥胖和肾功能不全等关键临床特征的影响，而且一些HFpEF患者的NT-proBNP水平可能在正常范围内。
图5 合并症及其变化影响NT-proBNP预测事件的能力
在PARAGON-HF试验中，沙库巴曲/缬沙坦降低NT-proBNP并不受性别或LVEF的影响。在初步分析中，女性和LVEF较低的患者对药物的反应性更高，但是NT-proBNP的变化似乎不能解释这些差异。基线NT-proBNP也不能预测药物治疗的效果。
需要设计针对特定人群的随机对照试验，来验证上述结果，确定可能从沙库巴曲/缬沙坦治疗中获益更多的患者。
文献索引：
1. Jonathan W.Cunningham, Muthiah Vaduganathan, Brian L.Claggett, et al. Effects of Sacubitril/Valsartan on N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JACC: Heart Failure, Available online 30 March 2020.
2. James L. Januzzi Jr., Peder L. Myhre. The Challenges of NT-proBNP Testing in HFpEF: Shooting Arrows in the Wind. JACC: Heart Failure, Available online 30 March 2020.
会议专题链接：第69届美国心脏病学会科学年会（ACC 2020）
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