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当地时间3月16日，第68届美国心脏病学会科学年会（ACC 2019）在新奥尔良Ernest N. Morial会议中心开幕。清华大学附属北京清华长庚医院张萍教授团队的一项单中心回顾性研究深入总结了中国先天性长QT综合征（LQTS）患者的遗传和临床特征，被选为本次ACC年会的最佳壁报，此前还获得了2018年ACC亚洲海报优胜奖（poster winner）。医脉通在本次大会上对张萍教授和研究第一作者李锟博士进行了专访。

清华大学附属北京清华长庚医院张萍教授、李锟博士

医脉通：张教授，您好！请您介绍一下这项研究的背景、设计和研究结果？

张萍教授：我们这次作为单中心报道了中国人长QT综合征的基因型和临床表型的分析，这项工作历时接近11年，虽然看起来是一项回顾性研究，但是我们在11年前启动这项工作的时候就进行了严格的临床资料采集的设计，同时在接近11年的研究中对数据库患者的基因型检测上也经历了从单纯的已知基因检测到现有条件下进行的全外显子测序的过程。在累积到一定的样本量、基于我们现在所达到的基因学研究的深度之后，我们才对这部分工作进行了总结和分析。这次总结和分析，也是我们从事遗传性心律失常工作长达15年的过程中、在认识到一定水平之后才开始做的。

遗传性心律失常中的代表性心律失常就是长QT综合征。长QT综合征的表型和遗传学分析是一个非常重要的问题。在临床中，近年来有一个误区，认为单纯的基因学检测就能进行疾病的确立性诊断；实际上不是这样的，基因型和表型之间存在着复杂的关系，包括基因突变，虽然它引起了长QT综合征，但它还可能会引起癫痫以及其他神经肌肉系统的改变。因此，基于对这些问题的不断认识，我们才做了这样的表型和基因型的分析。

这样的分析在过去我们国内也有一些单中心、小样本的报道，但是从我们这次的工作中，大家可以看到：

第一，我们对LQTS的致病诱因作了非常详细的评测。

第二，在基因型分析中，由于我们的基因检测和判别的能力随着指南的不断完善也在提高，所以我们可以看到，这组长QT综合征与以往的分型是不完全一样的。虽然也看到是LQT 2型占多数，但是我们发现，有相当比例的是多基因突变，这是其一。其二，我们的工作给大家带来了关于基因型和临床治疗之间的关系的信息，显示β受体阻滞剂在绝大多数LQTS中是有效的，特别是在中国最常用的美托洛尔和普萘洛尔。在指南中美托洛尔的地位并不是很高，但是我们的实践验证，在很好的调整剂量，特别是在运动试验指导下进行剂量调整，美托洛尔同样会让患者获益。

我们期望，未来与一些大的国际中心来共同评价，而不是仅仅地看现有指南就限定了我们所有的思路。我们刚刚参加了一个晕厥的会议，其中一位专家也是这样认为的，我们不能仅仅受到指南的单一的限制，有些策略一定要根据临床特点、地区民族特色来进行探索。

医脉通：β受体阻滞剂是治疗长QT综合征的有效药物，但在LQT 3型的患者中，β受体阻滞剂治疗失败的病例时有报道。李博士，您如何评价这类药物在LQT 3型患者中的应用？

李锟博士：根据指南，目前β受体阻滞剂是长QT综合征的主要治疗药物，在我们的研究中也得出了相同的结果，β受体阻滞剂能够显著地降低患者心脏事件的发生率。

对于3型患者，我们知道它的发病特点和1型、2型是不一样的。例如，1型主要在运动的时候发作，存在交感激活作用；2型可能在声音刺激或者情绪激动时发作；3型主要在静息状态以及睡眠时发作，与心动过缓是相关的，其缓慢性心律失常的发生率比较高。那么，通常来讲，由于β受体阻滞剂能够降低心率，因此在3型LQTS患者中的使用存在一定的争议。2016年发表的一项研究报告显示，β受体阻滞剂在女性3型LQTS患者中可以带来一定的益处，但是对于男性3型LQTS患者其益处并不是十分确定。

在我们的研究中，β受体阻滞剂同样可以降低3型LQTS患者的事件发生率，但是样本量比较小，这方面的研究我们还会继续进行。

医脉通：张教授，您认为在本次ACC年会上有哪些值得关注和学习的内容？

张萍教授：这次ACC年会和以往不太一样，今年开幕式后的第一项试验并没有报道大型的冠状动脉、高血压或者高脂血症治疗相关的结果，却优先报道了基于i watch进行心电监测的研究结果（Apple心脏研究），这也昭示了未来在整个医学领域包括心血管领域，大数据采集对疾病检出以及指导治疗已经变得越来越重要，这是我们此次参会的一个关注点。

另一个关注点是上一届全球大型心血管国际会议，包括ACC、ESC等，遗留的待解决的一些心血管问题。例如，在心脏瓣膜病和肺动脉栓塞患者中新型口服抗凝药的应用。在成熟的新型口服抗凝药在非瓣膜病房颤中已经被确立性应用的前提下，还有一些空白之处，需要大家更深入地去了解。这次ACC年会应该能够给大家带来相关的观点。

除此之外，生活方式改善和危险因素管理也是这次ACC年会的一个关注点。到底如何看待胆固醇计划、如何降低胆固醇水平、如何管理、新型胆固醇治疗药物的问世，也是临床医生关注的内容。

附：研究简介

中国先天性长QT综合征的基因型和临床表型：一项中国人单中心研究

不同人群的临床特征和基因突变可能存在差异，但此前尚未在中国人群中进行研究。这是一项回顾性分析，描述了先天性长QT综合征（LQTS）患者的临床特征，这些患者的血液样本在2006-2018年期间被送去进行基因分型。全外显子组测序和Sangers测序用于鉴定LQTS相关的遗传变异。

在87名参与者（60个家庭）中，63％是女性，平均QTc为525±77.48 ms。61例（70％）患者发生心脏事件，首发症状的平均年龄为18±1.86岁。

74名患者具有单一致病性和可能的致病性遗传变异（13人有KCNQ1，45人有KCNH2，6人有SCN5A，3人有KCNJ2，1人有KCNE1，4人有AKAP9，2人有KCNJ5），14名患者有多个LQTS相关突变（LQTM）。

共确认了63种遗传变异，包括25种新的LQTS相关突变。LQT1患者的大部分事件发生于运动或压力期间（99％）。LQT2发生症状的情况包括：情绪压力（23％），噪音（19％），觉醒（16％），疲劳（16％），排尿（6％），发烧（3％），饥饿（3％），姿势变化（10％），月经（9％），产后（4.5％）。LQT3患者在休息（60％）、睡眠（40％）或发烧（20％）时出现症状。LQTM患者的无心脏事件生存率最低（p = 0.007）。

治疗方面，36例（41％）患者未进行积极治疗，51例（59%）使用β受体阻滞剂，其中15例（17%）联合ICD，2例（2%）安装了起搏器，8例（9%）接受了左心交感神经去神经术。中位随访7.14±3.12年，治疗后年心脏事件负荷较治疗前明显下降（1.29±1.83 vs 0.16±0.36,p<0.0001）。

LQT2是中国患者中最常见的亚型，LQTM为第二位。LQTS患者的致命性心律失常倾向于在特定情况下、以基因特异性方式发生。LQTS患者的危险因素和结局因基因型而异。

研究摘要

1108-075 / 075 - Genotype and Clinical Characteristics of Congenital Long Qt Syndrome in China: A Chinese Single Center Study

Authors: Kun Li, Yang Jing, Yuanwei Liu, He Rong, Xue Yajun, She Fei, Liu Fang, Miao Guobin, Lv Tingting, Qiao Yu, Sun Shenjie, Li Siyuan, Zhou Jie, Li Ling, Zhang Ping, Beijing Tsinghua Changgung Hospital, Beijing, People's Republic of China

Background: The clinical characteristics and genetic mutations may be variable among different population groups and they have not yet been studied in Chinese population.

Methods: Clinical characteristics were retrospectively reviewed from patients with congenital long QT syndrome whose blood samples were sent for genotyping during 2006-2018. Whole exome sequencing and Sangers sequencing were used to identify LQTS-related genetic variants.

Results: Of the 87 subjects (60 families), 63% were female, mean QTc was 525±77.48 ms. Cardiac events occurred in 61(70%) patients, and the average age when the first symptoms occurred was 18±1.86 years. Seventy-four patients had single pathogenic and likely pathogenic genetic variants (KCNQ1 in 13, KCNH2 in 45, SCN5A in 6, KCNJ2 in 3, KCNE1 in 1, AKAP9 in 4 and KCNJ5 in 2) and 14 patients had multiple LQTS-related mutations(LQTM). Totally 63 genetic variants were confirmed, including 25 novel LQTS-related mutations. LQT1 patients experienced the majority of their events (99%) during exercise or stress. LQT2 patients developed symptoms under diverse conditions, including emotional stress(23%), noise(19%),arousal(16%), fatigue(16%), urination(6%), fever(3%), hunger(3%), posture change(10%), Menstruation (9%), postpartum(4.5%). LQT3 patients developed symptoms at rest(60%), during sleep(40%) or fever(20%). Cardiac event free survival was lowest in patients with LQTM(p=0.007). Treatment strategies included no active therapy in 36 (41%) patients and beta-blockers in 51 (59%) patients, including 15 (17%) patients combined with implantable cardioverter-defibrillators, 2 (2%) patients combined with pacemaker, 8(9%) patients combined with left cardiac sympathetic denervation. Over a median follow-up of 7.14±3.12 years, the annual cardiac event burden after treatment decreased significantly compared before treatment (1.29±1.83 vs 0.16±0.36,p<0.0001).

Conclusion: LQT2 was the most common subtype in Chinese patients and LQTM was the second most. life-threatening arrhythmias in LQTS patients tended to occur under specific circumstances in a gene-specific manner. Risk factors and outcomes in LQTS patients varied by genotype.

专题链接>>> 第68届美国心脏病学会科学年会（ACC 2019）