医脉通编译整理，未经授权请勿转载。

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是一类异质性较大的综合征，有多种临床表型。45%的HFpEF患者合并糖尿病，但我们对这一人群的特征和临床结局了解并不充分。J Am Coll Cardiol发表的一篇综述对相关研究数据进行了总结，讨论了HFpEF合并糖尿病的病理机制和潜在的治疗靶点。

HFpEF概述

登记研究和基于社区的研究数据显示，HFpEF患者更多是老年人、女性，并且更可能存在多种合并症，包括高血压、糖尿病、肺病、慢性肾脏病和肥胖。HFpEF的预后很差，和射血分数降低的心衰（HFrEF）相当，1年死亡率在10%～30%。

Chenget等对GWTG-HF注册数据进行分析，结果显示，HFpEF和HFrEF患者的1年死亡率无差异，而HFrEF患者的心衰再入院较高，HFpEF患者的全因再入院率较高。非心血管原因导致的死亡率在HFpEF患者中高于HFrEF患者，可能是由于合并症负担增加所致。在最近的HFpEF研究中，猝死占总死亡的20%左右，并且可通过男性和胰岛素治疗的糖尿病来预测。此外，在过去15年中，HFrEF的死亡率有所下降，但HFpEF的死亡率保持不变，可能是因为后者缺乏基于证据的治疗手段。

在过去20年中，HFrEF的治疗取得了显著的进步，但ACEI、ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂在HFpEF治疗中尚缺乏发病率/死亡率终点的证据。迫切需要为HFpEF开发新的治疗方法。

PARAGON-HF试验现已完成患者入组工作，该试验前瞻性比较了血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）与ARB类药物对HFpEF患者整体预后的影响。PARAGON-HF试验的基线特征比较显示，与之前的HFpEF试验相比，入组患者具有相似的年龄和性别分布，但合并症的患病率更高，包括糖尿病和慢性肾脏病。

HFpEF之前被认为主要是舒张功能障碍的疾病，现在认识到HFpEF存在多种紊乱，包括但不限于舒张和收缩储备、心房功能、自主神经张力受损，并存在外周机制，例如内皮和骨骼肌功能异常。HFrEF的生物标志物以心脏牵张为主，而HFpEF的标志物还存在促炎症表型。考虑到HFpEF中功能和结构损伤的多样性，具有不同作用的各种机制途径可能有助于理解整体的病理生理学。

HFpEF的表型异质性受到越来越多的关注，HFpEF合并糖尿病患者的特征和预后值得进一步评估。

HFpEF合并糖尿病的相关研究数据

我们来看一下临床试验和GWTG-HF注册研究数据。

1．临床试验数据

4项HFpEF的大型临床试验数据可用于评估糖尿病对预后的影响，关键发现详见表1。这些数据表明，糖尿病与HFpEF不良预后相关。

CHARM试验随访了3,023例LVEF>40％的患者，平均随访时间为37.7个月。与没有糖尿病者相比，合并糖尿病者的容量超负荷症状和体征更多，功能状态更差，BMI更高，高血压、缺血性心脏病和肾功能恶化的比例更高；糖尿病与心血管死亡或心衰住院治疗增加2倍相关，且全因死亡率增加。该研究中，LVEF 40%～49%的患者被纳入HFpEF组；但这部分患者现在被定义为射血分数中间范围的心力衰竭（HFmrEF）患者，目前认为HFmrEF患者的特征更接近HFrEF。

DIG试验对987例LVEF>45％的患者进行了37个月的随访。糖尿病患者的BMI更高，充血和外周水肿发生率较高，更有可能是年轻人、女性，并有高血压和缺血性心脏病病史。糖尿病患者心衰住院或心衰死亡的风险增加68%，且总死亡率增加。

I-PRESERVE试验纳入了4,128例LVEF≥45%的患者，随访4.1年。糖尿病患者更年轻，BMI较高，容量超负荷比例较高，生活质量较差，NT-proBNP水平较高。745例患者的超声心动图详细数据显示，糖尿病患者的收缩末期和舒张末期内径较大，左心室质量（LVM）和左心房面积较大，左心室收缩功能无显著差异，但糖尿病患者的E/e'较大。糖尿病与心血管死亡或心衰住院的复合终点以及全因死亡率增加相关。

RELAX试验随访了216例LVEF≥50%的患者，为期6个月。糖尿病患者更年轻，肥胖比例更高，男性更多，高血压、血管疾病、缺血性心脏病、阻塞性肺疾病和肾病比例更高。超声心动图数据显示，糖尿病患者的E/e'、左心室质量较大，左心室容积或壁厚无差异。糖尿病患者在6个月时更有可能因心脏或肾脏原因住院。

2．GWTG-HF注册研究

GWTG-HF研究是2005年美国心脏协会（AHA）发起的一项全国性的、以医院为基础的质量改进计划，是目前最大的心衰注册研究。研究者对2006-2017年间232,656例新发或恶化的HFpEF（EF>50%）患者资料进行了回顾性分析，其中62,402例用于分析出院后的预后。

研究者比较了有或无糖尿病患者的基线特征、住院期间和出院后30天的预后。短期终点包括住院死亡率、住院时间（＜4或≥4天）和出院目的地（家庭与临终关怀机构、专业护理机构等）；出院后终点包括30天死亡率、30天全因再入院和30天心衰再入院。

合并糖尿病的HFpEF患者更可能是年轻人、男性和非白人，合并症比例更高，包括高血压、高脂血症、慢性阻塞性肺疾病/哮喘、脑血管意外/TIA、外周血管疾病、缺血史、既往心力衰竭、肾功能不全、贫血和抑郁。糖尿病患者入院和出院时的收缩压、体重和BMI较高，但与无糖尿病者相比BNP水平较低。

虽然糖尿病患者的院内死亡率低于无糖尿病者（2.1% vs. 2.8%），但在调整分析中，糖尿病并未与院内死亡率独立相关（OR 1.05; 95%CI 0.99-1.11）。糖尿病与较长的住院时间相关（OR 1.27; 95% CI 1.23-1.31），并且出院回家的可能性显著降低（OR 0.83; 95% CI 0.81-0.86）。糖尿病患者的30天死亡率低于无糖尿病者（4.8% vs. 6.2%; p < 0.0001），但在调整分析中，糖尿病与30天死亡率无关（HR 1.03; 95% CI 0.95-1.11）。糖尿病与30天全因再入院（HR 1.10; 95％CI 1.05-1.15）和心衰再入院（HR 1.21; 95％CI 1.12-1.31）的可能性显著增加有关。

调整后的分析显示，BNP四分位数增加与住院死亡风险增加相关，与住院时间延长相关，出院回家的可能性更低。BNP与糖尿病状态之间存在显著的相互作用，使得糖尿病患者中BNP升高对院内死亡率和住院时间的影响减少。

这项大型回顾性研究显示，糖尿病与HFpEF患者的院内和出院后并发症发生率显著增加相关。

潜在机制和治疗靶点

虽然HFpEF中糖尿病的明确病理生理机制尚未阐明，但根据临床试验和GWTG-HF队列数据，作者提出了几种可能的机制以及如何针对这些过程来改善预后。

1．钠潴留和容量超负荷

容量超负荷和充血是心衰住院治疗的常见原因。糖尿病患者的神经体液活化和钠处理改变增加，可能导致充血、心肾综合征和利尿剂反应降低。糖尿病的高血糖引起钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）的上调，导致近端肾脏钠吸收增加，容量增加，利尿剂反应性降低。证据还支持，代谢综合征与交感神经和肾素-血管紧张素系统（RAS）过度激活之间呈正相关。

在CHARM、DIG和I-PRESERVE试验中，糖尿病患者有更多的充血征象。GWTG-HF研究中的一些指标提示，糖尿病患者的容量超负荷较严重。

针对交感神经和RAS激活的治疗未显示HFpEF的死亡率获益。然而，这些疗法可能对糖尿病患者有益处，有必要对合并糖尿病的HFpEF患者亚组进行进一步的研究。

相比之下，最近的SGLT2抑制剂预后试验显示，心衰合并糖尿病患者的心衰预后改善。EMPA-REG OUTCOME试验中，恩格列净组的主要不良心血管终点以及心衰住院终点发生率显著降低。通过恢复向远端小管的钠输送，SGLT2抑制剂可产生利尿和利钠作用，而没有交感神经激活。目前正在评估SGLT2抑制剂在HFpEF患者中的作用。

2．代谢紊乱和全身性炎症

尽管HFpEF存在促炎症机制，但尚未发现靶向炎症及内皮功能障碍的治疗对HFpEF患者存在长期益处，包括他汀类药物、RAS抑制剂和磷酸二酯酶-5抑制剂。

糖尿病中的胰岛素抵抗引起心肌细胞中游离脂肪酸利用增加，导致线粒体功能障碍，产生有毒脂质中间体，活性氧增加。糖尿病患者中常见外周和心外膜组织脂肪增加，导致促炎细胞因子释放。高血糖诱导的晚期糖基化终末产物损害微血管功能并减少对一氧化氮的利用。所有这些过程都可能导致心肌细胞结构变化、内皮功能障碍和多器官损伤。

RELAX和I-PRESERVE试验中的超声心动图数据表明，糖尿病与更严重的舒张功能障碍和左心室肥厚有关，原因可能是潜在的代谢和炎症改变。

通过限制热量摄入来减重，可能会对缺血、血压、运动能力、对胰岛素的反应性和全身炎症产生有益的影响。

几种新型抗高血压药物可能同时具有降低血糖、抗炎和抗重塑作用，可改善血管功能，减缓多器官损害。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂可减少动脉粥样硬化负担、炎症和内皮功能障碍。尽管其在临床试验中未显示出心衰终点的改善，但尚未在HFpEF患者中进行研究。SGLT2抑制剂也被证明能够降低炎症标志物水平。抑制脑啡肽酶可恢复cGMP水平，使蛋白激酶G活化增加，后者具有改善内皮功能和降低心肌细胞僵硬度的下游作用。

3．外周的损伤

外周的损伤，例如骨骼肌功能差、外周氧输送受损和变时功能不良，可能导致HFpEF合并糖尿病患者运动能力下降和功能状态不良。非侵入性治疗，例如运动训练计划，可能对糖尿病患者有益。

此外，HFpEF合并糖尿病患者的合并症负担较高，需要进行有针对性的管理，以降低死亡率和再入院率。

医脉通摘译自：Kelly McHugh, Adam D. DeVore, Jingjing Wu, et al. Heart Failure With Preserved Ejection Fraction and Diabetes: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2019; 73(5): 602-611.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)