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强化降脂治疗是动脉粥样硬化性心脑血管疾病（ASCVD）治疗的基石，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是降脂治疗的首要靶点。在第二十九届长城国际心脏病学会议（GW-ICC）上，医脉通就血脂领域近期的热点问题采访了中国人民解放军总医院叶平教授。

▲ 叶平教授

医脉通：叶教授，您好！您在大会上有一个“胆固醇理论新认识”的报告。近几年，在血脂领域有很多新的研究进展，反映在“胆固醇理论”的层面上，有哪些认识的变化和更新呢？

叶平教授：胆固醇与动脉粥样硬化之间的关系经历了百年探索，目前已从病理生理机制、遗传病学研究、流行病学研究、干预研究等几个层面，充分认识到胆固醇，特别是LDL-C，是动脉粥样硬化的关键危险因素之一。

早期研究显示，胆酸螯合剂、回肠旁路手术等方法在冠心病的一级预防和二级预防中发挥着作用，随着胆固醇水平降低，心血管危险因素也随之降低。

他汀问世之后，特别是从1994年4S试验结果公布及其他一系列使用他汀降胆固醇的循证医学研究报告之后，明确了他汀降低LDL-C能明显降低心血管死亡和总死亡风险。自此，降胆固醇治疗迈入了一个新纪元。

但是，荟萃分析显示，他汀存在着“6原则”，即常规起始剂量他汀可使LDL-C降低20%~36%，此后剂量增加一倍，降胆固醇效果只增加6%。此外，不良反应也会伴随他汀剂量增加而明显增加。因此，近年来人们开始探索多靶点的降胆固醇治疗。

过去认为，他汀类药物降低心脑血管病风险发挥主要、核心作用，离开他汀，单独使用其他非他汀类调脂药或与他汀联用无额外心血管获益。但2015年发布的IMPROVE-IT研究结果显示，在他汀治疗基础上加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布将LDL-C进一步降低至1.4 mmol/L，心血管事件发生风险仍持续下降；2017年发布的FOURIER研究和2018年发布的ODYSSEY OUTCOME研究，均显示在他汀治疗基础上加用PCSK9单抗，在进一步大幅降低LDL-C时仍可以减少心血管事件。这些研究证实了心血管获益取决于LDL-C的降低，而非药物的“多效性”。但是，仍有一些问题需要解答，如降胆固醇是否有低限？长期降得过低是否会发生不良反应？如何选择合理的费用效益比？

总之，目前的观点是LDL-C降得更低，患者会有更多的心血管获益，虽然研究结果显示安全性良好，但还需要进行长期随访。对于“胆固醇理论新认识“，我总结为三个方面：第一，降胆固醇治疗不是他汀的“专利”，他汀联合非他汀类药物，包括胆汁酸螯合剂、依折麦布、PCSK9单抗等，在降低同等幅度LDL-C时，可以带来同等程度的心血管获益；第二，降低LDL-C是防治ASCVD的基石，而不在于选择何种药物；第三，降低胆固醇治疗需要持续长时间，治疗时间越长，心血管获益更多。

医脉通：高甘油三酯是心血管残留风险中的重要原因，但临床上对其重视程度还不够。您认为是否应将其作为临床干预的目标呢？

叶平教授：高甘油三酯血症是近年来关注的热点。我们曾在2017年发表布了《高甘油三酯血症及其心血管风险管理专家共识》，共识从病理生理机制、流行病学研究及大规模临床研究结果等方面分析了高甘油三酯血症与心血管风险的关系。哥本哈根人群研究、哥本哈根心脏研究等大规模研究显示，甘油三酯水平越高，心血管风险越高。

虽然越来越多的人认识到了甘油三酯的重要性，但截至目前，甘油三酯治疗的获益证据均来源于贝特类药物的亚组分析，例如FIELD研究、ACCORD研究等，在这些研究中并非所有受试者的甘油三酯水平都增高，因此未带来主要终点事件的显著降低。最近获悉REDUCE-IT研究显示，心血管风险高危（既往出现心血管事件或有糖尿病且合并一个额外危险因素）的高甘油三酯血症患者在服用他汀类药物使LDL-C达标的基础上，每天服用大剂量（4 g）ω-3高纯度鱼油干预高甘油三酯血症可将5年心血管事件发生风险降低25%。

从病理生理机制来看，高甘油三酯血脂增加ASCVD风险；流行病学资料显示，高甘油三酯血脂与心血管疾病风险独立相关；此外，遗传学研究也证实了两者的因果关系。REDUCE-IT研究结果的公布，让我们认识到在未来可以将高甘油三酯血作为新的干预靶点。

我认为，对于高心血管风险的患者来说，多靶点治疗是冠心病二级预防非常重要的一个方面。多靶点治疗的意思是，首先将LDL-C达标，如果患者甘油三酯水平升高，应降低甘油三酯水平；如果患者有糖尿病，应控制好血糖，或可选择减少心血管风险的降糖药；此外，高血压等危险因素也需要控制在合理水平。

医脉通：通常将LDL-C作为降脂治疗靶点，但有大量证据显示，脂蛋白a水平升高也可增加心血管疾病风险，能否将脂蛋白(a)作为治疗靶点呢？

叶平教授：脂蛋白(a)与甘油三酯相比处于更为的“尴尬”境地。从病理生理机制来讲，脂蛋白a有致动脉粥样硬化的作用；遗传学研究显示，脂蛋白a基因变异会导致脂蛋白(a)水平发生变化，而脂蛋白(a)水平与ASCVD风险相关；流行病学资料显示，脂蛋白(a)水平升高与心血管事件风险相关。然而，脂蛋白(a)的“尴尬”之处在于，没有针对脂蛋白（a）的降脂药物。过去认为烟酸可以降低脂蛋白（a）水平，但AIM–HIGH研究和HPS2–THRIVE研究在他汀基础上加用烟酸并未显示出心血管获益。

目前可以降低脂蛋白(a)的药物主要为PCSK9单抗。PCSK9单抗能够在大幅降低LDL-C的同时，降低脂蛋白（a）约26%。对于LDL-C和脂蛋白（a）水平均显著增高的患者，可以在他汀基础上应用PCSK9单抗；如果患者的LDL-C水平不高，即使脂蛋白（a）水平升高，也不是PCSK9单抗的适应证。然而，PCSK9单抗降低脂蛋白（a）在减少心血管风险中的贡献率究竟有多大，还难以明确。

由于脂蛋白（a）是由载脂蛋白（a）[Apo（a）]和ApoB100 结合而成，理论上减少二者的合成或者阻止它们的装配都能降低脂蛋白（a）水平。于是，人们目前将研究目光转向载脂蛋白Apo（a）。1期临床研究显示，对于高脂蛋白(a)水平的患者，使用针对Apo（a）的反义寡核苷酸技术可以显著降低脂蛋白(a)水平，但还需进一步临床研究。

医脉通：JAMA Cardiol在8月份发表了一项大型荟萃分析，该研究结论认为，在他汀治疗基础上加用非他汀类药物将LDL-C从1.6 mmol/L（中位数）降低至0.5 mmol/L（中位数），可以进一步降低主要不良心血管事件风险，其量效关系与他汀治疗相同，并且不会增加各类严重不良反应事件的风险。您如何看待这一结论？

叶平教授：这项荟萃分析的结果显示，对于LDL-C已经达到<1.8mmol/L（70mg/dl）的患者，使用他汀或联合非他汀类药物使LDL-C进一步降低，患者的心血管风险仍可进一步降低，并且与达到的LDL-C水平呈线性关系。对于这一点，我很赞同。

虽然该研究结果显示未增加各类严重不良反应事件的风险，但我对此持保留意见。对于心血管病极高危的人群，LDL-C水平低一些好，但将LDL-C降至0.5 mmol/L，目前虽未发现安全风险却不能令人信服。因为将LDL-C水平降至极低水平的研究主要来自PCSK单抗，其历时在2~3年之间，相对于他汀研究仍显较短，还需要后续的进一步研究。

总之，该研究表明在目标值以下进一步降低LDL-C，心血管获益依然同LDL-C的水平呈现良好的线性关系，这再一次证实了胆固醇理论的正确性。

专题链接：第二十九届长城国际心脏病学会议（GW-ICC）