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利尿剂抵抗在重症心力衰竭患者中并不少见，提示患者预后较差。对于这样的患者如何管理呢？3月17日，在2018中国国际心力衰竭大会（CIHFC）暨中国医师协会心力衰竭专业委员会年会上，云南省第一人民医院赵燕教授针对这个问题做了精彩报告。

利尿剂抵抗的定义和病理生理机制

大约有三分之一的急性失代偿性心力衰竭患者存在利尿剂抵抗。利尿剂抵抗即对利尿剂治疗反应不佳，是指在使用足量袢利尿剂的情况下，心衰患者体内水钠潴留的状态未得到改善而不能达到钠水摄入和排泄平衡的状态。

其他定义包括：（1）慢性心衰患者，每天使用呋塞米80mg以上仍然持续性水肿；（2）钠排泄分数＜0.2%；（3）呋塞米160mg口服，每天2次，钠排泄量少于90mmol；（4）静脉使用袢利尿剂，体重不减少或不出现液体负平衡。

利尿剂抵抗的病理生理机制包括：（1）胃肠道水肿导致口服药物吸收减少，GFR下降导致分泌到肾小管腔内的药物减少，利尿剂无法到达肾小管作用部位；（2）代偿机制：RAAS、SNS激活导致钠在近曲小管的重吸收增加；（3）利尿后钠潴留；（4）肾小管改变：长期使用袢利尿剂导致RAAS激活进一步引起远曲小管肥厚增生；（5）集合管的醛固酮分泌增加。

如何定量评价利尿剂的作用效果？

我们需要一个简单、连续、可定量分析利尿剂效果的指标，需包含利尿剂使用量和消除充血效果两方面内容。利尿剂应答可以满足这一需求。

利尿剂应答是指住院期间每使用40mg呋塞米或相当剂量的其他利尿药物后患者体重的减轻。40mg呋塞米相当于1mg布美他尼或者20mg托拉塞米。总利尿剂使用剂量=静脉使用呋塞米剂量+0.5 X 口服用呋塞米剂量。

心衰合并利尿剂抵抗的处理

利尿剂抵抗的处理方法包括更换袢利尿剂、静脉给药、联合使用其他利尿剂、超滤，其他处理方法有待于进一步的循证证据支持。

图1 利尿剂抵抗的处理

1. 严格限制钠的摄入：＜100mmol/d

2. 排除影响利尿剂作用的药物，例如NSAID

3. 增加袢利尿剂的剂量或更换袢利尿剂种类

增加袢利尿剂剂量可以提高肾小管腔内的利尿剂浓度。布美他尼和托拉噻米的生物利用度更好。

表1 心力衰竭中袢利尿剂使用的标准剂量

4. 改变袢利尿剂的给药方式

将口服利尿剂改为静脉利尿剂通常在急性心衰患者中可以改善利尿效果。这是因为重度心衰时，通常合并存在胃肠道淤血，而静脉注射避免了药物在肠道的吸收。

连续静脉输注还是间断静脉推注？尽管目前指南和临床研究都没有明确结论，但临床中可考虑优先选择连续静脉输注。连续静脉输注的优点包括：（1）可降低钠潴留风险，确保利尿剂的浓度处于剂量-效应曲线的较高水平，延长利尿效应；（2）临床中可能排钠和排水的效率更高、疗效更好；（3）血容量波动较小，能够避免神经内分泌激活，降低肾功能恶化风险；（4）耳毒性更低。

5. 联合使用其他类型的利尿剂

不同利尿剂的作用靶点不同，发生利尿剂抵抗时可尝试联合其他类型的药物。若单独使用袢利尿剂效果不佳，可以在此基础上加用噻嗪类利尿剂和/或醛固酮受体拮抗剂（MRA）。

托伐普坦是选择性血管加压素V2受体抑制剂，尤其适用于心衰合并低钠血症的患者，应用过程中严密监测血钠水平。研究显示，该药可以明显降低体重、改善症状，对电解质和渗透压无影响。

奈西利肽对部分急性心衰患者利尿作用效果较佳，还有扩张血管的作用，有利于缓解心衰症状，但仍缺乏较强的证据支持其用于利尿剂抵抗患者。其他药物包括左西孟旦、重组人松弛素（Serelaxin）仍需临床研究证实。

6.其他：高渗盐水、多巴胺、超滤

高渗性盐水联合利尿剂仍需前瞻性研究来明确其改善利尿作用的地位。

理论上，小剂量多巴胺（< 3 ug/kg/min）能够改善肾血流，从而改善肾功能、促进利尿。但ROSE等研究并没有发现其能够减轻充血症状或保护肾功能。尽管缺少证据，小剂量多巴胺仍然在临床中被广泛应用。

超滤的优点是对血流动力学、血压影响小，不会造成电解质和酸碱平衡紊乱。如果上述的方法对利尿剂抵抗无改善，可以选择超滤。

表2 2016ESC指南对利尿剂和超滤的推荐

专题报道>>>2018中国国际心力衰竭大会

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