复旦大学附属华山医院神经内科 陈向军 赵重波

2014年4月26日至5月3日，美国神经病学会（AAN）第66届年会在美国费城举行。以下为复旦大学附属华山医院神经内科董强教授组稿，为我们带来精彩的现场报道。

多发性硬化（MS）

法国索维诺（Thouvenot）等通过蛋白质组学研究发现复发-缓解型多发性硬化（RRMS）患者脑脊液（CSF）CHI3L1和CHI3L2水平明显增高，且CSF和血清CHI3L1水平增高与病程一致，CHI3L1增高的临床孤立综合征（CIS）患者可很快转化为RRMS。此外，通过CSF的CHI3L1/CHI3L2比值还可鉴别RRMS和进展型MS（PMS）。意大利一项研究表明，CIS患者CSF神经丝蛋白轻链（NFL）水平增高预示其会很快转化为MS。

可溶性CD14和表达CD14的单核细胞是反映单核/小胶质细胞激活的生物标志物。科莫瑞（Komori）等发现上述标志物水平在RRMS患者的CSF中明显低于继发进展型MS（SPMS）和原发进展型MS（PPMS）。阿兹维多（Azevedo）等在影像学孤立综合征（RIS）患者中发现丘脑明显萎缩，提示丘脑萎缩可能是MS神经变性的早期证据。一项小样本研究显示，临床前期的MS患者血清中存在高滴度的内向整流钾通道KIR4.1抗体，其可能成为MS的临床前筛选指标。但另一项研究显示MS患者中KIR4.1抗体的阳性率仅为7.5%，认为不宜作为MS的生物标志物。

治疗方面，对先前的ALLEGRO/BRAVO、ADVANCE和AFFRIM试验数据进行了进一步分析。ALLEGRO/BRAVO研究表明，新型免疫调节剂拉喹莫德治疗PMS可能有效。ADVANCE研究的亚组分析表明，聚乙二醇干扰素-1α能改善RRMS患者复发后的神经功能恢复。AFFRIM研究表明，那他珠单抗可改善MS患者的行走速度。一项随机双盲安慰剂对照研究联合雌三醇和格拉默治疗女性RRMS，可显著减少1年内的复发率。一项单中心随机双盲对照试验证实了阿法骨化醇可明显改善RRMS患者的疲劳症状。

最值得关注的是近期启动的MIRROR研究，它是一项欧美多国合作的多中心随机对照研究（RCT），旨在评估不同剂量CD20单克隆抗体奥法木单抗（ofatumumab）治疗RRMS的疗效和安全性。目前结果表明，30mg或以上剂量的ofatumumab，在最初12周可将磁共振成像（MRI）上的T1增强病灶减少90%以上。

干细胞治疗MS也有一定探索。英国一项2期临床研究STREAMS采用随机双盲交叉对照设计，评估了自体骨髓间充质干细胞治疗活动性MS的疗效和安全性，初期结果表明安全可行，疗效有待进一步评估。在非药物治疗方面，一项研究通过3T MRI的形态学分析证实强制性运动疗法可增进慢性进展性MS患者皮层灰质结构的可塑性。

此外，阿舍瑞（Ascherio）等研究发现，在发生CIS后立即用IFNβ-1b治疗的患者，血清低水平25-羟维生素D（＜50nmol/L）是发展至活动性MS的高危因素，由此提出将维生素D作为干扰素添加治疗的必要性。

此次AAN也公布了一些阴性临床试验结果，一项2期RCT将利鲁唑用于早期RRMS的神经保护治疗，终点分析未发现患者有所获益。

视神经脊髓炎（NMO）

在诊断方面，国际NMO诊断小组（IPND）对2006年的温格查克（Wingerchuk）诊断标准进行修订，Wingerchuk教授对此进行解读，建议将NMO和视神经脊髓炎谱系病（NMOSD）合并成NMOSD，并分为AQP4抗体阳性与阴性两种情况。

AQP4-IgG阳性的NMOSD诊断标准：①至少1项核心临床表现（视神经炎、急性脊髓炎、第四脑室底部综合征、其他脑干综合征、有MRI病灶的嗜睡症或急性间脑综合征、有MRI病灶的大脑综合征）；②血清AQP4抗体阳性；③无其他更好的解释。

AQP4抗体阴性（或无法做该抗体检测）的NMOSD诊断标准：

①至少符合2项核心临床表现（a.视神经炎、急性脊髓炎或第四脑室底部综合征三者之一，b.支持空间多发的临床证据，c.MRI的表现）；

②血清AQP4抗体阴性或无法做该抗体检测；

③无其他更好的解释。

该修订标准也对儿童NMOSD的诊断、AQP4-IgG抗体检测、单相性NMOSD与视神经脊髓型MS进行了意见统一。

NMO与MS均可累及视神经，米利（Mealy）等分析26例NMO与26例MS患者急性视神经炎的MRI后，发现二者存在差别，与MS相比，NMO患者视神经病变更靠后，受累节段更长更广泛。

弗莱尔（Fryer）等比较AQP4抗体的四种实验室检测方法，发现细胞结合检测技术，尤其是M1-FACS具较好的特异性与应用价值。

部分抗体阴性的NMO患者血清中可检测到抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体，萨托（Sato）等比较了MOG抗体阳性与抗体阴性的NMOSD患者的临床特点与预后，发现MOG抗体阳性者的临床表现与AQP4抗体阳性者有所不同，且神经功能恢复更好。对AQP4抗体阴性的NMO患者来讲，MOG抗体是否阳性有助于判断疾病预后。

治疗方面，巴哈诺瑞（Baharnoori）等评估血浆置换治疗的短期与长期疗效，发现血浆置换对急性激素无效的NMO具中等程度的疗效。

自身免疫性脑炎

达尔茂（Dalmau）等在C57/BL6小鼠脑室腔内注射抗N-甲基-D天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎患者脑脊液后，观察到动物海马区NMDA受体因受抗体攻击而数量减少，导致小鼠记忆与行为异常。这为抗NMDAR脑炎的发病机制提供了新证据。

托宾（Tobin）等报告一类针对神经元Kv4.2钾离子通道，调节亚单位二肽基肽酶样蛋白（DPPX）的抗体介导的新型自身免疫性脑炎，其临床表现为脑炎综合征、自主神经功能障碍与高兴奋性表现（癫痫发作、肌阵挛、兴奋躁动与腹泻）。抗DPPX抗体检测有助于进行早期诊断。

自身免疫性周围神经病及肌病

在自身免疫性周围神经病的治疗方面，本次大会有两项临床试验结果公布。

康德桑切（Camdessanche）报告了其中一项多中心随机开放临床试验结果。该试验评估了口服激素与静脉用丙种球蛋白（IVIg）治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）患者1年后的疗效及耐受性，比较了剂量为0.8mg/kg的泼尼松口服减量与每月总剂量为2g/kg的IVIg，治疗CIDP患者6个月，再随访6个月后，两组患者炎性神经病病因和治疗（INCAT）评分、恢复患者数量以及治疗耐受性情况。结果表明，两种治疗方式在6个月治疗期内均有效安全，1年后两者疗效亦无显著差别，但IVIg似乎起效更快疗效更强，而激素治疗疗效更持久。

关于另一项临床试验FORCIDP，仅介绍了其研究设计。它是一项评估免疫调节剂Fingolimod（FTY720）治疗CIDP疗效、安全性与耐受性的双盲随机多中心安慰剂对照平行设计的临床试验，这项RCT的实施无疑将为CIDP免疫治疗提供一种新选择。

轴索性吉兰-巴雷综合征（GBS）[包括急性运动轴索性神经病（AMAN），急性运动感觉轴索性神经病（AMSAN）]在北美人群中的发病及临床特点尚不清楚。伊凡（Irfan）回顾性分析美国中西部一家医院2008-2012年间的轴索性GBS患者临床表现与转归，认为在北美，与脱髓鞘性GBS相比，轴索性GBS较为罕见，临床起病快、病情重、病程长，恢复亦慢。关于GBS患者自主神经功能障碍，瑞特（Ritter）报告指出，其由患者机体产生针对交感神经元的自身抗体，影响去甲肾上腺素合成所致。

对常规免疫治疗无效的进展性CIDP患者如何治疗？亚维克（Yalvac）在CIDP动物模型自发性自身免疫性周围神经病小鼠（SAPP）上，探索用表达血管活性肠肽（VIP）树突状细胞的慢病毒质粒单剂静脉注射治疗，发现SAPP小鼠的临床表现、神经病理及电生理指标均有改善。该结果为今后的临床试验打下了基础。

与手术相关的周围神经病以往被认为是机械性损伤，戴克（Dyck）等则根据这类周围神经病的临床特点、神经病理及对免疫治疗的反应提出了炎性机制观点。

胞质5'核苷酸酶1A（NT5C1A）抗体是近来在散发性包涵体肌炎（s-IBM）中发现的自身抗体，敏感性为49%~53%，特异性高达94%~96%。一项研究比较了抗体阳性和阴性s-IBM患者的临床特征，发现抗体阳性患者起病更早，吞咽困难更多见。s-IBM属于CD8-组织相容性复合体（MHC）-Ⅰ阳性的炎性肌病，如何与其他炎性肌病鉴别有时非常困难。日本一项研究表明，肌纤维的p62免疫组化染色阳性具重要的鉴别诊断价值。

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