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引言：三类「口服胰岛素」，哪款最值得期待？

胰岛素是糖尿病治疗的基石，但相比于简单、便利的「口服给药」，「皮下注射」这一胰岛素当前的主要给药方式存在诸多局限。为了更好的满足临床需求，科研人员在胰岛素「口服剂型」的研发之路上不断前行。进展如何？在「第82届美国糖尿病协会科学会议（ADA）」上，George Grunberger教授为我们盘点了三类“口服胰岛素”的最新研发进展。

口服胰岛素的研发，难在哪里？

1.口服胰岛素需要克服的“三座大山”

和注射剂型相似，对于口服胰岛素的研发始于1922年，但至今没有产品上市。研发难点主要在于人体内存在的物理屏障、化学屏障及酶作用屏障组成的“三座大山”，影响了药物的吸收性和稳定性，使口服剂型难以充分发挥治疗作用。

➤物理屏障：肠上皮结构及功能对胰岛素吸收有阻碍作用，会抑制胰岛素的渗透/吸收；

➤化学屏障：pH等内环境可影响胰岛素结构的稳定性及作用；

➤酶作用屏障：蛋白酶可降解胰岛素，导致其生物利用度低。

图1 口服胰岛素面临的屏障

2. “三条道路”突破壁垒

为了突破上述生物学壁垒，近年来科研人员积极探索，取得了一定的进展，确定了克服研发障碍的三个新策略：1.增强通透率；2.药物修饰；3.机械运输。

「增强通透率」策略的典型代表——口服胰岛素ORMD-0801已进入3期临床研究！

1.口服胰岛素ORMD-0801是什么？

ORMD-0801是一种口服重组人胰岛素肠溶胶囊制剂，可通过抑制小肠蛋白质的水解作用和改善多肽通过肠道上皮内壁的能力使得胰岛素进入体循环。

2.研发进展如何？

既往研究显示，ORMD-0801可显著降低治疗不佳2型糖尿病的患者的HbA1c水平：每天给药一次ORMD-0801可降低HbA1c 0.60%，安慰剂组为0.06%。

此外，有4项小型2期试验对ORMD-0801进行了临床研究（其中两项纳入2型糖尿病患者；两项纳入1型糖尿病患者）。结果表明ORMD-0801的耐受性良好，可降低血糖和C肽水平；口服胰岛素胶囊连续10天治疗血糖控制不佳的1型糖尿病患者，实现了血糖水平的整体下降，血糖指标＞11.1mmol/L的频率降低了24.4%，安全性良好。

3.进入3期临床研究！

2022年5月，相关企业宣布已完成口服胰岛素「ORMD-0801」3期研究的患者入组工作，ORA-D-013-1研究共纳入710例患者；患者口服2~3种降糖药物；主要终点：相比安慰剂，ORMD-0801在改善血糖控制方面的疗效（对比HbA1c）；次要终点：26周时，空腹血糖对比基线的变化。

「药物修饰」策略的典型代表——口服胰岛素Tregopil！

1.口服胰岛素Tregopil是什么？

口服胰岛素Tregopil是一种超快起效、短效口服餐前胰岛素类似物，为聚乙二醇化重组人胰岛素（与人胰岛素序列100%一致），给药后30-40分钟药效达到峰值。

2.研发进展如何？

口服胰岛素Tregopil针对2型糖尿病人群的早期3期研究已经发表；针对1型糖尿病的3期研究报告尚未发布。

前者是一项开放标签，活性药物对照试验，纳入2型糖尿病患者（HbA1c≥7%，≤9%，餐后2小时血糖≥180mg/dL）随机分组（1：1：1），分别给予Tregopil 30mg（n=30）、45mg（n=31）和门冬胰岛素LASP（n=30，根据自我监测血糖滴定剂量）。结果显示，口服胰岛素Tregopil能够快速起效、具有良好的安全性，改进了1小时PPG和总体PPG控制。

图2 口服胰岛素Tregopil研究结果（2型糖尿病）

「机械运输」策略的典型代表——口服胰岛素SOMA胶囊

SOMA胶囊是「机械运输」策略的典型代表，当前已完成由「SOMA胶囊」到「口服液体自动注射器」的逐代升级！

1. SOMA胶囊的初代版本

2019年，研究人员研发出了一种可吞食的胰岛素药物装置（SOMA胶囊），尺寸相当于蓝莓大小，外形类似“非洲豹龟的壳”，胶囊内部装有一根由压缩胰岛素制成的小针，并连有一个由糖片压住的弹簧装置。这种药物胶囊到达胃部后，糖片会在胃酸的刺激下溶解，之后触动弹簧装置并促使胰岛素小针刺入胃壁注射胰岛素，最终释放胰岛素进入血液来治疗糖尿病。

图3 SOMA胶囊示意图

在有效性方面，动物试验（大鼠和猪）表明，SOMA胶囊能够递送足够多的胰岛素，降低血糖水平的效果与通过皮肤注射胰岛素降低血糖水平的效果相当。

在安全性方面，与0.1-2mm厚的肠壁相比，胃壁的厚度达到了4-6mm，因此提供了更宽厚的保护层和更多的空间利于胰岛素小针的插入。另外，胃组织可以快速再生，黏膜屏障的流动性可封堵胃内膜上的暂时缺损。并且，动物组织学研究显示，胰岛素小针穿刺并没有持续损伤的迹象。

图4 SOMA胶囊的有效性结果

2. luminal管腔展开式微针注射器——SOMA胶囊的进阶版本

luminal展开式微针注射器是一种可摄入胶囊，能够携带胰岛素或其他大分子蛋白质药物，在肠腔内展开微针注射器，将可溶解药物的微针快速推注到肠道组织中。由于小肠缺乏痛觉的感受器，因此在小肠比在胃部更容易实现无痛注射。同时，由于小肠的表面积非常大，大多数药物也是通过小肠吸收，因此在小肠注射不用担心胰岛素吸收的问题，实际上其吸收率比皮下注射还提升了10%。

图5 新型药物胶囊内有可展开的微针

不过，同时发表的评论则指出了这一胶囊的缺陷。由于这一胶囊必须通过胃部，因此胶囊达到小肠的时机会受到胃排空速度的影响。而对于糖尿病患者而言，在真正进入临床应用时必须考虑到进食和胰岛素起效时间的关系，以稳定血糖控制。相较于胰岛素而言，这一系统可能更适合于对于起效时间不太敏感的药物或患者。

图6 新型药物胶囊实现胰岛素口服，小肠内注射

3.最新版本——口服液体自动注射器

2022年，同一研发团队向我们展示了SOMA胶囊的最新版本——口服液体自动注射器。

图7 口服液体自动注射器示意图

口服液体自动注射器可递送高达4 mg剂量的药物，在注射后30分钟内达到高达80%的绝对生物利用度和最大血浆药物浓度。与之前设计的注射器胶囊相比，新设备将给药效率和药代动力学提高了一个数量级，对比前文提及的渗透增强技术提高了两个数量级。动物研究（猪）中显示了良好的治疗效果。

图8 口服液体自动注射器示意图

本文小结

胰岛素的出现改变了糖尿病患者的治疗方式，但相比于注射剂型，患者通常更倾向口服用药方式。对于口服胰岛素的研发探索已历经百年，虽困难重重，但曙光已在眼前，期待早日进入临床。

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