作者：唐雪勇，刁庆春，李鑫等，重庆市中医院皮肤科 湖南中医药大学第二附属医院皮肤科 湖南中医药大学中医诊断学湖南省重点实验室

银屑病( psoriasis) 是临床常见的慢性复发难治 性皮肤病，发病机制复杂，病情演进和复发规律尚未 明确，疾病早期和复发的特异性临床检测指标体系 有待于完善，药物和非药物疗法的效应评价与精准 施治等问题一直未达成共识［13］ 。代谢组学从人体 代谢网络终端出发，以高通量检测和数据处理为手 段，通过捕捉内外因素影响下代谢整体的变化轨迹 来反映疾病病理生理，其在肿瘤、心血管、内分泌等 研究领域应用较广［45］ 。本文系统综述了基于代谢组学技术的银屑病代谢标志物筛选、银屑病代谢通 路与代谢网络构建、银屑病药效评价等研究进展，为 进一步研究其发病机制，进而实现精准治疗提供 参考。

1 代谢组学技术概述

代谢组学旨在对人体内所有小分子代谢物进行 定性、定量分析，并明确其与疾病生理病理的关系。 代谢组代表了基因表达、表观遗传、蛋白质活性和环 境影响的最终点，是发生在特定表型上的生化过程的直接、功能性反射［6］。代谢组学主要分析技术平 台包 括 核 磁 共 振 ( nuclear magnetic resonance， NMＲ) 、液相色谱质谱联用( liquid chromatograph mass spectrometer， LC-MS) 、气相色谱质谱联用( gas chromatography mass spectrometer， GC-MS) 等［7］。代 谢组学研究方法有靶向代谢组学和非靶向代谢组 学，前者以标准品为参照，对特定的代谢物群进行有 针对性地、特异性的检测与分析，具有灵敏度高、定 量准确的特点，但只能对少数已知代谢物进行检 测［8］;后者能全面检测生物整体代谢组，寻找代谢 特征，明确代谢物，进而解释代谢物及其代谢通路与 生命过程或生命状态的关联，但其灵敏度、准确性较 前者差［9］。近年来，整合二者优点针对中低丰度代 谢产物检测的广泛靶向代谢组学应运而生［10］。

2 银屑病诊疗生物标志物的代谢组学研究

运用代谢组学技术，通过检测体内外各种致病 因素刺激下，生物体代谢产物的变化;并运用生物信 息学技术，揭示与疾病发生发展密切相关的特异性 代谢生物标志物;从而根据代谢生物标志物的变化， 实现疾病的早期诊断及复发诊断［11］。利用代谢组 学技术，探寻基于血清、组织、尿液等临床生物样本 的银屑病代谢生物标志物，逐渐成为本病早期诊断、 临床分型等方面的研究热点。

2. 1 血液样本 早期的代谢研究［1213］发现寻常性 银屑病( psoriasis vulgaris， PV) 患者血清中二高-γ-亚 麻酸、血小板激活因子、白三烯 B4 表达增高; 而花 生四烯酸、二十二碳五烯酸水平降低。近年，采用 GC-MS 方法研究［1415］发现， PV 血清中 α-酮戊二酸、 天冬酰胺、天冬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、鸟氨酸和 脯氨酸、乳酸和尿素表达增高，谷氨酰胺、巴豆酸、壬 二酸、乙醇胺和胆固醇表达降低，提示其可能与蛋白 质生物合成和角质形成细胞过度增殖的需求增加关 联。采用 UPLC-MS 研究［1617］显示， PV 血液中磷脂 酰甘油、雌二醇、三酰甘油、磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂 酸、溶血磷脂酰胆碱磷脂酸等显著上调， Geranyl-PP、 甘油二酯、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇等显著下调，提 示脂质代谢紊乱与 PV 发病密切相关。 在银屑病病情轻重和分型方面， Ottas 等［18］研 究显示，斑块型银屑病血清中酰基肉碱、磷脂酰胆 碱、氨基酸、尿素、植物醇、 1， 11-十一烷二羧酸、甘油 磷酸胆碱、磷脂酰乙醇胺等表达显著增高，提示特异 性代谢物有望用于疾病监测与分型。Bilgi 等［19］研 究认为，慢性斑块型银屑病血清中非对称性二甲基 精氨酸( asymmetric dimethylarginine， ADMA) 和同型 半胱氨酸表达增高，二者呈正相关，提示 ADMA 可 能是银屑病严重程度的重要指标。

2. 2 尿液样本 尿液作为机体最重要的代谢终端 产物，因其样本采集无创和便捷，适用于大规模筛 查。Setkowicz 等［20］采用 HPLC-MS/MS 方法分析发 现， PV 患者尿液代谢产物中 Tetranor12 ( S) -HETE 含量增高， 12 ( S) -HETE 减低，提示上述代谢物可 能参与疾病的发生发展。Alonso 等［21］采用 1HNMＲ 技术研究发现PV 尿液中柠檬酸盐、丙氨酸、琥 珀酸甲酯、葫芦巴碱、肉碱、马尿酸盐与疾病诊断和 活动期监测密切相关。曲善忠［22］采用 1H-NMＲ 研 究显示， PV 还原尿睾酮、丁二胺、三甲胺、乙酰胆碱、 乳酸、尿素含量显著增高，肌酸、氧化三甲胺、甘氨 酸、马尿酸等降低，提示其发病涉及三羧酸循环、糖 异生、糖酵解、氨基酸代谢、嘌呤/嘧啶代谢等多个代 谢通路。

2. 3 皮损样本 基于银屑病皮损组织，开展代谢组 学研究，有助于获取与病情直接关联的代谢生物标 志物，在病变局部炎症反应、角质形成细胞增殖及血 管增生机制研究方面更具优势，然而样本采集的有 创性在一定程度上限制了其应用。研究［2324］发现 PV 皮损中花生四烯酸、 12 羟基二十烷四烯酸、白三 烯 B4、羟基廿碳四烯酸及 12 羟基廿碳四烯酸水平 显著增高，前列腺素 E2、前列腺素 F2α 水平较高，提 示 PV 皮损中炎症浸润严重，炎症因子大量表达。 采用 NMＲ 联合 GC/MS 技术发现银屑病皮损组织 中谷氨酸、丝氨酸、肌酸、甘氨酸、牛磺酸、丙氨酸显 著升高; 而缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸降低［25］，提示 PV 局部皮损可能与氨基酸代谢紊乱密切相关。 Dutkiewicz 等［26］采用 MS 方法发现胆碱、谷氨酸与 银屑病皮损严重程度正相关，而尿犬酸、瓜氨酸呈负 相关。

3 银屑病关键代谢通路与代谢网络研究

基于系统生物学观点，疾病的发生发展是在致 病因素作用下，引起机体关键基因、蛋白及代谢物分 子含量、结构、功能及相互关系的改变，进而出现内 源性小分子代谢物群异常表达，导致生物代谢网络 失衡而呈现的具有相对稳定性、特征性的病理表 型［27］。利用 KEGG 对差异代谢物进行注释并分类， 即可得到相关的代谢通路。基于 MetPA 2. 0 可以对 代谢通路进行富集分析，筛选出最重要的代谢通路 进行研究，基于潜在靶标代谢路径，构建各代谢途径 间的联系与转化，为全面认识发病机制提供了可视 化表征［28］。Kamleh 等［29］采用非靶向 LC-MS 方法 确定了银屑病的三个重要的代谢途径: ①精氨酸和 脯氨酸; ③甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸; ③丙氨酸、天冬 氨酸和谷氨酸。Gu 等［30］基于 HMDB 等数据库，进 一步分析发现其潜在代谢标志物主要涉及甘油磷脂代谢、鞘脂代谢、花生四烯酸代谢、胆汁酸生物合成 等代谢通络，提示银屑病发病可能与其代谢途径紊 乱有关，同时通过收集3 个系统的靶蛋白，筛选出了 PI3K-Akt、 Ｒas、 Ｒap1、 EGFＲ、黏着斑、 Kaposi's 肉瘤 相关疱疹病毒感染等重要信号通路，构建了代谢生 物标志物-靶标网络，显示 TNF-α、MAPK3、 iNOS、 eNOS、 COX2、 mTOＲ6 等蛋白广泛参与银屑病炎症、 免疫反应和细胞增殖等病理过程，水解酶、转移酶和 氧化还原酶中的磷脂酶 A2、半乳糖凝集素10 和硫 酯酶等关键酶发挥了重要作用。KEGG、 MetPA 2. 0 等生物信息学技术的运用，不仅阐明了代谢生物标 志物直接的相互关系，并实现了相互关系的可视化， 有助于进一步认识银屑病的病理生理机制。

4 基于代谢组学的银屑病药效与预后评价研究

药物代谢组学旨在通过分析比较药物干预前后 生物体代谢谱的改变，评价药物的效应机制，预测药 物的毒性与不良反应，为临床个体化用药提供科学 依据［31］。基于代谢组学技术和生物信息学方法，筛 选银屑病疗效评估与预后的代谢标志物，并构建可 视化的代谢网络，有助于阐明药效作用机制，进而实 现精准治疗［3233］ 。

4. 1 银屑病临床药效代谢组学研究 Kamleh 等［29］研究发现，依那西普能逆转氨基酸类差异代谢 物，进而减少银屑病皮损面积、改善 PASI 评分，促进 疾病向痊愈转变，提示关键氨基酸代谢物检测有助 于药物疗效评价。Sitter 等［34］研究表明，丙酸氯倍 他索外治可能通过促进葡萄糖、肌醇、甘油磷酸胆碱 及甘氨酸表达，抑制胆碱表达而改善银屑病皮损。 Kapoor 等［35］研究经英夫利西单抗治疗后马尿酸、柠 檬酸盐、乳酸升高，依那西普治疗后胆碱、苯乙酸、尿 素、肌酸和甲胺升高，提示尿液代谢组学检测可用于 疾病病情检测和药物疗效评价。

4. 2 银屑病动物和细胞模型的药效机制研究 Hollywood 等［36］利用地蒽酚干预 HaCaT 细胞后，焦 谷氨酸、肌醇、 3-脲丙酸、 β-丙氨酸等 32 个代谢物具 有显著性差异，涉及糖酵解、三羧酸循环、氨基酸代 谢和尿素循环等多条代谢途径。Bai 等［37］从 HaCaT 细胞、咪喹莫特诱导银屑病小鼠和银屑病患者层次， 研究发现11-羰基-β-乙酰乳香酸直接与蛋氨酸腺苷 转移酶2A 相互作用，抑制其酶活性，降低 S-腺苷蛋 氨酸( S-adenosyllmethionine， SAM) 水平和 SAM/ SAHS-腺苷高半胱氨酸比值，从而改善银屑病炎症 表型。

4. 3 银屑病预后风险的代谢组学研究 Lawler 等［38］发现采用代谢组学技术可用于鉴定银屑病患 者糖基化产物，如 1-酸性糖蛋白、结合珠蛋白、 1-抗胰蛋白酶、 1-抗糜蛋白酶和转铁蛋白等，有助于识别 和降低银屑病并发心血管疾病的发病风险。Wang 等［39］基于 mmPredict 鉴定发现了 13 ( S) -羟基9Z 和11E-十八碳二烯酸显著异常，分析显示其可能是 银屑病合并心血管疾病的关键标志物。

5 结语与展望

代谢组学以其全局性的视角，在筛选银屑病差 异代谢物、阐释发病机制、构建综合效应代谢网络及 评价药物效应机制等方面均取得了可喜研究成果。 然而代谢组学仍存在研究局限性，如代谢产物存在 个体差异;代谢产物易受到饮食、环境、年龄等诸多 因素干扰;不同团队研究结果可重复性不高，缺乏多 中心、大样本的临床验证。代谢通路和网络分析虽 提供了重要的生物学信息，但相关证据的临床实用 性仍需进一步确证［40］。随着代谢组学和生物信息 学技术的迅猛发展，高通量、高灵敏性代谢分析检测 平台的开发;精准诊疗新代谢标志物和药物新靶标 的发现;标志物检测试剂盒的研发;个性化医疗干预 与饮食调理等有望成为今后银屑病代谢组学研究的 持续热点，代谢组学以其系统性的研究思维必将获 得更好研究实践，助推生物医药科学的发展和进步。

参考文献略。

来源：唐雪勇,刁庆春,李鑫.银屑病代谢组学研究进展[J].中国皮肤性病学杂志,2020,34(04):458-461.

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