作者：王娈，彭戈，韩秀萍， 中国医科大学附属盛京医院皮肤科，日本顺天堂大学皮肤科

1 维生素 D

维生素 D 是一种具有多重生物学作用的脂溶 性维生素。其前体 7-脱氢胆固醇在表皮基底层角 质形成细胞和真皮成纤维细胞的质膜中，经紫外线 照射( 290 ～315 nm) 转化为维生素 D3，从质膜释放 后，与维生素 D 结合蛋白( Vitamin D binding protein， DBP) 结合进入全身循环，可被肝羟化酶转化为 25-羟基维生素 D［ 25( OH) D］，并可在肾脏中转化 为维生素 D 活性形式 1， 25-二羟基维生素 D［ 1， 25 ( OH) 2D］，在人体各器官发挥作用。 研究表明，维生素 D 在皮肤及免疫领域发挥重 要作用。1， 25( OH) 2 D 促进外皮蛋白、转谷氨酰胺 酶、兜甲蛋白和丝聚蛋白的表达，调节角化细胞角质 化包膜形成，从而在皮肤增殖和分化中起作用［1］。 1， 25( OH) 2D 及其受体可调节长链糖基神经酰胺的加工，从而调节皮肤屏障功能。它还可诱导 Toll 样 受体2( TLＲ2) 及其辅助受体 CD14 活化，引发皮肤 中的先天免疫反应，并增强抗菌作用［2］。另一方 面，维生素 D 可以调节先天性和适应性免疫［3］。维 生素 D 可刺激单核细胞分化为典型的巨噬细胞，并 增强巨噬细胞的趋化和吞噬能力。此外，研究已发 现1， 25( OH) 2D 可抑制树突状细胞的抗原呈递，抑 制 Th1 细胞活性及多种细胞因子分泌，并可增强 Th2 细胞活性，促进其分泌 IL4 和 IL10 ［4］ 。除了 Th 淋巴细胞外， 1， 25( OH) 2D 还能诱导活化的 B 细 胞凋亡，抑制 B 细胞增殖，减少浆细胞和类别转换 记忆 B 细胞的产生［5］，从而调节机体免疫功能。

2 维生素 D 与各种自身免疫性皮肤病

2. 1 维生素 D 与斑秃 斑秃( alopecia areata， AA) 是一种常见的引起脱发的自身免疫病，其典型的组织病理学特征是退行期及休止期毛囊增多，以 Th1 细胞为主的毛囊周围炎症细胞浸润，并伴有白介素2 和干扰素等的高表达。目前认为斑秃是自身免疫 病的证据包括与其他自身免疫病密切相关、皮损处 存在毛囊特异性自身抗体及经免疫抑制治疗后病情 改善［6］。有关血清维生素D 水平与AA 相关性的数 据并不一致［79］，但一项囊括 1 255 例斑秃患者及 784 例健康对照者的 Meta 分析显示， AA 患者维生素 D水平显著降低［－ 8. 52 ng/dL; 95% CI( －5. 50， －11. 53)］，但尚未发现其与 AA 严重程度的相关 性［10］。对于儿童斑秃， Unal 等［11］的实验研究发现 AA 患儿血清维生素 D 水平与健康对照组无显著差 异，但 SALT 评分、病程及斑块数量与维生素 D 水平 呈显著负相关。目前推测，维生素 D 可将 Th1 免疫 应答转化为 Th2 免疫应答，而维生素 D 缺乏易出现 Th1/Th2 免疫失衡，从而导致脱发［12］。另外，有少 量研究探索维生素 D 衍生物作为斑秃外用药的疗 效:在 2 例非对照研究中，外用卡泊三醇 12 周后， 59. 1% ～69. 2%的患者原脱发区出现了不同程度的 毛发生长，且在维生素 D 水平更低的患者中效果更 为显著［1314］ 。因此，笔者认为血清维生素 D 水平偏 低可能与 AA 发病相关，且维生素 D 缺乏可能延长 病程。但目前尚无口服补充维生素 D 用于治疗斑 秃的研究，此领域有待进一步探索。

2. 2 维生素 D 与白癜风 白癜风( vitiligo) 是一种 由皮肤黑素细胞破坏引起的自身免疫性疾病。一项 囊括1 200 例白癜风患者的 Meta 分析发现白癜风 组和健康对照组血清维生素 D 浓度的平均差为 －7. 45 ng/mL( P =0. 01) ，提示维生素 D 水平在白 癜风患者中显著降低［15］。目前认为，维生素 D 的免 疫调节作用、抗氧化性能及其对黑素细胞的调节和 保护作用对白癜风发病产生影响。维生素 D 可通 过抑制 IL6、 IL8、 TNF-α 和 TNF-γ 的表达，调节树 突状细胞的成熟分化和活化以及抑制抗原呈递，从 而抑制白癜风发病机制中的自身免疫通路［16］。此 外，维生素 D 可通过协调黑素细胞因子( 尤其是内 皮素3) 和 SCF/c-Kit 系统的活性参与黑素细胞代 谢，从而调节黑色素生成［17］。由此，对于口服维生素 D是否可改善白癜风病情， Finamor 等［18］给予16 例维 生素D不足及缺乏患者［血清25( OH) D3≤ 30 ng/mL］ 为期6 个月的高剂量维生素 D3( 35 000 IU 次/d) 口 服， 6 个月后所有受试者血清维生素 D 水平均有增 加， 16 例白癜风患者中有 14 例实现了 25% ～ 75% 的复色。这表明口服维生素 D 补充治疗可能对缺 乏维生素 D 的白癜风患者有益。

2. 3 维生素 D 与银屑病 目前，银屑病( psoriasis) 被认为是一种由 Th1、 Th17、 Th22 驱动的，涉及固有 和适应性免疫的自身免疫病［19］，其组织学特征是角 质形成细胞过度增殖，皮损部位表皮屏障功能损伤， 伴有活化的炎性细胞浸润。最近发表的一项囊括 2 046例银屑病患者和 6 508 例健康对照者的 Meta 分析显示，银屑病患者血清维生素 D 水平与对照组 差异有统计学意义( P = 0. 03)［20］。维生素 D 在银 屑病中作用包括抑制 T 细胞活化，调节细胞因子分 泌，防止树突状细胞的成熟、分化和迁移，并对角质 形成细胞发挥抗增殖作用，参与维持皮肤屏障稳 态［21］。还有研究发现，维生素 D 受体( VDＲ) 多态 性与银屑病易感性之间存在关联［22］。因此，有学者 研究了银屑病患者口服维生素 D 的治疗效果，给予 银屑病患者持续12 个月每月 100 000 IU 维生素 D 口服，但结果与安慰剂对照组相比，两者 PASI 评分 差异无统计学意义( P ＞ 0. 1)［23］; 还有一项针对 70 437例美国女性的大样本实验，研究了维生素 D 摄入量和银屑病发病率间的关系。在调整混杂变量 后，研究发现维生素 D 摄入量( 膳食，口服补剂和总 维生素 D 摄入) 与银屑病的发生没有显著关联［24］。 可见，关于维生素 D 治疗银屑病的有效性及方法仍 需更多研究。

2. 4 维生素 D 与白塞病 白塞病( Behcet's disease， BD) 是一种可累及皮肤及全身多个系统的慢 性复发性自身免疫性血管炎性疾病，热休克蛋白、细 胞因子、中性粒细胞、巨噬细胞活性的改变与其发病 相关。纳入了 51 例阿尔及利亚患者、 36 例土耳其 患者和42 例埃及患者的三项研究分别显示， BD 患 者的血清维生素 D 水平相比对照组显著降低［2527］， 但在伊朗一项纳入 112 例 BD 患者的研究中发现 BD 组的维生素D 水平高于对照组［28］。还有一些研 究探索了 BD 中维生素 D 水平与疾病活动之间的关 系，但尚无统一结论［2526， 29］ 。关于维生素 D 缺乏的 原因， Hamzaoui 等［30］认为，在 BD 活动期 CD4 + T 细 胞增加5 倍，这些T 细胞上的VDＲ 与维生素D 结合 导致了内在的维生素 D 消耗，还有人认为 BD 患者 秋水仙碱的使用可能导致了维生素 D 水平降低［31］。 因此，口服维生素 D 是否能改善 BD 患者病情也在 探索之列。在一项动物实验［7］中发现，口服补充维 生素 D 通过下调小鼠模型中 TLＲs 和促炎细胞因子 的表达改善了小鼠 BD 样症状; Can 等［26］给予 BD 患者持续 3 个月的每日 3 000 IU 维生素 D 补充， 3 个月后受试 BD 患者血管内皮功能改善，但无明显 统计学意义。BD 患者与健康人群的血清维生素 D水平差异及口服维生素 D 对病情的改善仍待证实。

2. 5 维生素 D 与天疱疮及大疱性类天疱疮 天疱 疮( pemphigus) 是一种由表皮细胞松解引起的慢性 致死性自身免疫性大疱性皮肤病，本病通常以破坏 上皮黏附分子( 桥粒黏附蛋白 1、 3) 为特征，导致棘 层松解引起松弛性水疱及大疱。目前，多数研究发 现天疱疮患者的血清维生素 D 水平相比健康对照 组显著降低［3335］ 。有实验表明，调节性 T 细胞 ( Tregs) 可通过控制桥粒芯糖蛋白3 反应性淋巴细 胞来防止寻常型天疱疮的发展，而维生素 D 通过促 进 Tregs 增生来促进以上过程［36］，从而改善病情。 对于大疱性类天疱疮( bullous pemphigoid， BP) 与血 清维生素 D，三个团队的学者分别进行了研究，但结 果各不相同，尚未发现两者间有明显相关性［3739］ 。

2. 6 维生素 D 与其他自身免疫性皮肤病 除上述 几种皮肤病外，红斑狼疮( lupus erythematosus， LE) 、 皮肌炎( dermatomyositis) 、硬皮病( scleroderma) 也是 常见的自身免疫性皮肤病。由于维生素 D 对特异 性免疫特别是对 Th1 细胞的抑制作用，很多学者也 进行了维生素 D 与这些疾病的相关性研究。目前， 多数实验表明 SLE 患者血清维生素 D 水平与其疾 病活动性呈负相关，并且有研究提示每日口服 2 000 IU维生素 D 持续 12 个月可能改善病情［40］; 维生素 D 与皮肌炎相关研究较少，有限的研究提示 低维生素水平与青少年皮肌炎活动有关［41］;关于系 统性硬皮病( SSc) 的一项Meta 分析提示与健康对照 相比， SSc 患者表现出较低的维生素 D 水平，弥漫型 SSc 患者的维生素 D 水平显著低于局限型 SSc 患者［42］。

3 小结

维生素 D 因其在皮肤中的作用及其免疫抑制 功能，在现有研究中，其水平与自身免疫性皮肤病发 病及活动程度多呈负相关。但部分研究提示两者无 明显相关性，其结论尚不一致。分析其原因，除研究 及发表偏倚外，不同人群生活方式、地理位置、气候 等因素也会导致实验结果差异。尤其是部分患者的 系统用药可影响血清维生素 D 水平，使其与对照组 差异增大。另外，低维生素水平也可能由患者患病 后生活方式改变造成。很多患者尤其是皮损位于外 露部位者可能因社会环境压力而减少户外活动，造 成血清维生素 D 水平降低，尤其是病情更为严重 者;对于许多伴有光敏感症状的患者，日晒可能加重 皮损，使其无法接受足量日照。因此，需要更多排除 相关混杂因素的大样本研究来进一步证实二者关 系。虽然多数自身免疫性皮肤病患者血清维生素 D降低是否为其病因尚不可知，但维生素 D 确实在其 发病机制中发挥作用，且部分研究证实口服维生素 D 有利于疾病恢复。因此笔者认为在患者维生素 D 缺乏且无禁忌症时，可进行更多关于口服维生素 D 的有效性研究，从而为自身免疫性皮肤病的治疗提 供新的思路。

参考文献略。

来源：王娈，彭戈，韩秀萍，维生素 D 与自身免疫性皮肤病[J], 中国皮肤性病学杂志，2019,33（9）：1077-1079.

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