作者：北京大学肿瘤医院  李惠平

一、 乳腺癌内分泌治疗历史及现状

乳腺癌是性激素相关肿瘤之一，体内雌/孕激素水平增高会刺激乳腺癌发生和进展。针对激素受体（hormone receptor，HR）的内分泌治疗可使激素受体阳性的乳腺癌病死率降低25%~30%。然而，内分泌治疗耐药问题（原发与继发耐药）是其面临的重要问题之一。研究表明，ER和PR均阳性的乳腺癌患者，有三分之一会在他莫昔芬治疗的15年内复发，其中部分存在原发（denovo）内分泌治疗耐药（辅助内分泌治疗第一年内疾病复发）；部分在内分泌治疗超过1年后出现复发转移，导致治疗失败，即继发耐药。此外，约50% HR（+） 晚期乳腺癌患者并不能从初始内分泌治疗中获益，且使用内分泌治疗的多数HR（+） 晚期乳腺癌患者终会进展。因此，有关内分泌耐药机制及逆转的研究已成为临床亟待解决的重大课题。

二、 内分泌耐药主要机制及对策

（一） 雌激素受体通路相关耐药机制

内分泌治疗通过不同作用机制，抑制雌激素受体信号通路对肿瘤细胞生长增殖的刺激作用。而长期的雌激素剥夺会导致雌激素受体表达减少（可能与PI3K/Akt通路过度活化相关），从而出现拮抗此途径产生的治疗效应减弱；此外，协同转录活性因子（如NCOA3、AP-1、SP-1等）过度表达或过度活化，增强了雌激素受体通路的活性，从而拮抗内分泌药物疗效，对内分泌治疗产生耐药。

（二） 其他信号转导通路的异常激活

除上述经典途径之外，研究表明，内分泌耐药与多种生长因子信号转导途径的异常激活相关，包括EGFR/HER-2/IGF-1R及其下游通路因子（例如PI3K/AKT/mTOR通路等）；ER通路与癌细胞中异常激活的其他信号途径之间产生交互调节（crosstalk），使癌细胞失去对内分泌治疗的敏感性，从而产生对内分泌治疗耐药。其中磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，是目前研究最多的信号通路。

mTOR是磷酸激醇激酶相关激酶（PIKK）家族成员，mTOR异常激活后，激活下游信号因子，增强mRNA转录，从而刺激细胞生长增殖，增加细胞能量代谢，刺激肿瘤血管生成。另外，在内分泌耐药患者中还可观察到AKT异常活化或PTEN表达缺失，导致PI3K/AKT/mTOR信号通路异常激活，从而出现异常肿瘤增殖。以上PI3K/AKT/mTOR通路各个环节，均有望成为治疗内分泌耐药的新靶点。

三、 内分泌耐药治疗的靶点

（一） mTOR抑制剂依维莫司带来治疗新突破

通过抑制其他信号通路的不同靶点，抑制与ER通路间异常交联导致的致癌效应，是目前治疗内分泌耐药的主要途径之一。mTOR抑制剂依维莫司能通过阻断PI3K/AKT/mTOR通路，逆转内分泌耐药。

多项临床前研究表明，依维莫司可恢复肿瘤细胞对内分泌治疗的敏感性，且其与内分泌治疗联合使用时作用尤为明显。随后进行的一项Ⅱ期临床随机研究表明，与来曲唑+安慰剂相比，mTOR抑制剂依维莫司联合来曲唑用于术前新辅助治疗，可提高临床反应率，且明显降低Ki-67表达水平；另外Bachelot等在既往芳香化酶抑制剂耐药的晚期转移性乳腺癌患者中进行的一项Ⅱ期临床试验表明，与单用他莫昔芬相比，联合依维莫司可将临床获益率提高45%，死亡风险降低55%（HR：0.45；95% CI：0.24~0.81），并将无进展生存期由4.5个月延长到8.6个月（HR：0.54；5% CI：0.36~0.81）。

2012年，一项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验（口服依维莫司治疗乳腺癌试验-2，BOLERO-2试验）首次在大型临床研究中，为内分泌治疗联合依维莫司用于非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的HR阳性晚期乳腺癌治疗，提供了循证医学证据。BOLERO-2试验纳入了24个国家189家医疗中心的724例HR阳性乳腺癌患者，这些患者既往接受过非甾体类芳香化酶抑制剂，同时可接受他莫昔芬、氟维司群和化疗等其他治疗，主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存（OS），安全性等。

将这些患者按2∶1的比例随机分为依西美坦联合依维莫司组或依西美坦联合安慰剂组。最终研究结果显示485例患者随机接受依维莫司+依西美坦联合治疗（联合治疗组），239例随机接受依西美坦+安慰剂治疗（依西美坦单药组）。与联合安慰剂组相比，联合依维莫司组显著延长PFS，其中，当地评估结果表明，与联合安慰剂组相比，联合依维莫司组中位PFS由3.2个月延长至7.8个月（HR=0.45；95% CI：0.38~0.54；Log-rank P<0.0001）；中心评估表明，联合依维莫司组中位PFS由4.1个月延长至11.0个月（HR=0.38；95% CI：0.31~0.48；Log-rank P<0.0001）。目前为止，OS事件数尚未到达试验设计要求，但现有结果表明联合依维莫司组的OS获益在逐渐增加，最终结果有望在2013年年底公布。

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此外，针对患者的亚组分析显示，在包括年龄、有无内脏转移、孕激素受体是否阳性、地区、种族等的全部预先设定的亚组人群中，依维莫司联合依西美坦治疗组均较对照组显著延长PFS。其中，不论亚洲患者或非亚洲患者，联合依维莫司治疗组均延长PFS达一倍（亚洲患者亚组：8.48个月vs 4.14个月，HR=0.62；95% CI，0.41~0.94；非亚洲患者亚组：7.33个月 vs 2.83个月，HR=0.41；95% CI，0.33~0.50）；对于辅助治疗期间进展的患者（即晚期乳腺癌的一线治疗阶段）进行亚组分析，联合依维莫司组延长PFS（11.50 个月vs 4.07个月，HR=0.39；95% CI，0.25~0.62）；在伴有内脏转移（6.83 个月vs 2.76个月，HR=0.47；95% CI，0.37~0.60）、不伴内脏转移（9.86 个月vs 4.21个月，HR=0.41；95% CI，0.31~0.55）和仅有骨转移（12.88 个月vs 5.29个月，HR=0.33；95% CI，0.21~0.53）患者亚组中均得出了同样的结果。

此外依维莫司对骨代谢也具有积极作用，对芳香化酶抑制剂治疗引起的骨丢失具有明显的保护作用。作为本研究的终点指标之一，在治疗开始后6和12周时评估骨特异标志物：骨特异性碱性磷酸酶、Ⅰ型胶原氨基端延长肽（procollagen type Ⅰ amino-terminal propeptide，PINP）和Ⅰ型胶原交联氨基末端肽（cross linked N-telopeptide of type Ⅰ collagen，NTX）。在第6和12周时，联合依维莫司组的上述指标相较基线水平均降低，而在联合安慰剂组则升高，提示依维莫司阻遏或逆转了依西美坦诱导的骨吸收的增加。

在安全性方面，联合依维莫司组的不良事件构成与之前依维莫司研究报道一致，无预期外的不良事件发生。较常见及值得特殊关注的不良反应包括：口腔炎（59%）、皮疹（39%）、疲劳（37%）、非感染性肺炎（16%）、高血糖（14%）等，其中3/4级不良事件发生率较低：口腔炎（8%）、高血糖（5%）、疲劳 （4%）。在亚洲患者的亚组分析中，不良反应的发生率及构成情况与总入组患者人群保持一致。而BOLERO-2中关于生活质量的研究分析中，以健康相关生活质量（HRQOL）评分为依据，患者生活质量未因不良反应的发生而受到影响。

BOLERO-2试验首次在大规模人群中证实了mTOR抑制剂依维莫司对内分泌耐药乳腺癌患者的疗效，基于其结果，美国食品与药品监督管理局 （FDA）于2012年7月批准依维莫司联合依西美坦用于治疗内分泌治疗失败的HR阳性绝经后晚期乳腺癌患者，该药物是首个被批准用于激素受体阳性乳腺癌的mTOR抑制剂。同时，欧洲药品管理局 （EMEA）也批准依维莫司用于晚期HR 阳性绝经后女性乳腺癌患者。此外，依维莫司联合内分泌治疗得到了美国国立综合癌症网络（NCCN）最新临床实践指南的推荐。

（二） 其他内分泌治疗耐药靶点药物

随着研究的进展，除依维莫司之外，也将有更多针对内分泌耐药的靶向药物进入临床试验阶段。比如，针对PAM通路的其他靶向药物BKM120（泛PI3K抑制剂）、BYL719（选择性α-PI3K抑制剂）和BEZ235（泛PI3K 及TORC1/2抑制剂）等，可能为后续内分泌耐药的临床治疗提供更多参考，但相关结果有待更大规模临床数据的支持。

四、 小结

半个多世纪以来，乳腺癌内分泌治疗在乳腺癌综合治疗中逐渐发挥了重要作用，但内分泌耐药是目前亟待解决的重要问题。膜受体及下游信号通路PI3K/AKT/mTOR等的异常激活作为乳腺癌内分泌耐药的机制，得到越来越多的研究与认识。目前mTOR抑制剂依维莫司已在内分泌耐药患者中显示了明显超出现有治疗方案的疗效，改变了激素受体阳性晚期乳腺癌患者的标准治疗方案，有望开启乳腺癌内分泌治疗的新时代。

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