ctDNA动态监测：局部晚期直肠癌新辅助化疗疗效的早期“分子雷达”
2026-03-04
对于局部晚期直肠癌，新辅助放化疗仍是标准的术前治疗方案，虽能有效降低局部复发率，但并未一致改善总生存期（OS）。近期临床试验证实，在经筛选的局部晚期直肠癌患者中，单独使用新辅助化疗的疗效不劣于放化疗，从而确立了其在低风险至中风险患者中的治疗地位。然而，新辅助化疗后相当比例的患者疗效不佳，凸显了早期识别无效治疗以及时调整方案的迫切性。
基于本团队近期完成的多中心、随机对照COPEC试验（该研究证实新辅助化疗的肿瘤反应主要在前两个周期内决定），我们开展了此项预设的生物标志物子研究，旨在评估动态循环肿瘤DNA（ctDNA）监测能否作为新辅助化疗疗效的早期预测指标。
本研究为前瞻性、多中心、随机、非劣效COPEC试验中预设的生物标志物子研究。COPEC主试验在低至中风险局部晚期直肠癌患者中比较了2个周期与4个周期新辅助CAPOX方案的疗效。
主试验纳入年龄18-75岁、新确诊经病理证实的低位至中位低中风险局部晚期直肠癌患者。入组的低中风险局部晚期直肠癌患者随机接受2或4周期新辅助CAPOX方案治疗（奥沙利铂130 mg/m²，d1，q21d；卡培他滨1000 mg/m²，每日两次，d1-14，q21d）。末次化疗结束后2-3周行全直肠系膜切除术。
本子研究旨在评估动态ctDNA分析用于新辅助化疗早期疗效监测的可行性。
动态ctDNA状态分类
早期清除：基线ctDNA阳性，于第1或第2周期后实现清除，且维持阴性至手术；
延迟清除：基线ctDNA阳性，于第2周期后（即4周期组的第4周期后）实现清除，且维持阴性至手术；
未清除/持续阳性：直至手术所有检测时间点均持续ctDNA阳性；
持续阴性：从基线至手术所有时间点ctDNA均为阴性；
复发阳性：曾实现ctDNA清除（转为阴性），但在术前任何时间点再次转为阳性。
主要分析中，将上述类别合并为二分类风险分层：高风险组（包括延迟清除、未清除和复发阳性）和低风险组（包括早期清除和持续阴性）。
本子研究的主要终点为新辅助化疗后病理学肿瘤反应。
COPEC试验中共172例患者同意参与本生物标志物子研究。经排除后，最终分析队列纳入153例患者（2周期组86例，4周期组67例），共计526份血浆样本可供分析（图2）。两组患者的人口学及临床病理特征均衡可比（表1）。
基线ctDNA检出率为87.6%（134/153），基线ctDNA阳性与阴性组患者特征具有可比性。治疗开始后ctDNA阳性率迅速下降，第1周期后降至39.2%（60/153），第2周期后降至34.6%（53/153）。各监测时间点的ctDNA状态动态变化及最终病理学肿瘤退缩分级分布见图3。
图3 ctDNA检测情况
按预设分类标准，近半数患者（49.7%，76/153）在头两个周期内实现ctDNA早期清除；13例（8.5%）呈持续阴性。与之相对，41.8%（64/153）的患者表现为高风险动态变化，其中清除延迟/未清除者占28.7%（44/153），ctDNA复发阳性者占13.1%（20/153）；另8.5%（13/153）呈持续阴性。
高风险组中无一例达到病理学完全缓解或近完全缓解（病理学肿瘤退缩分级0-1级）；而低风险组中40.4%（36/89）获得完全缓解或近完全缓解（p<0.001）。
尤为关键的是，高风险组疗效不佳率高达59.4%（38/64），而低风险组仅为12.4%（11/89）（p<0.001，图4B）。校正临床变量后的多因素分析显示，高风险动态ctDNA状态是疗效不佳的强独立预测因子（HR=11.69，95% CI：5.00-27.25，p<0.001，表2）。清除延迟/未清除与复发阳性均为显著的独立危险因素（表2，图4C-D）。
图4 动态ctDNA检测
表2 新辅助化疗疗效不佳者的多因素分析
术前阳性患者中无一例达到病理学完全缓解或病理学肿瘤退缩分级1级；术前阳性组疗效不佳率（61.0%，36/59）显著高于阴性组（13.8%，13/94）（p<0.001，图4E-F）。多因素分析证实术前ctDNA阳性是疗效不佳的独立预测因子（HR=11.27，95% CI：4.89-26.00，p<0.001，表2）。
在134例基线ctDNA阳性患者中，术前实现清除者（术前阴性）疗效不佳风险显著降低（11.4%，9/79），而术前持续阳性者疗效不佳率达60.0%（33/55）（p<0.001）。
即使在基线ctDNA阴性的19例患者中，后续时间点出现ctDNA复发阳性同样识别出极高风险的亚组，其疗效不佳率达75.0%（3/4），凸显了动态监测较单一基线评估的关键价值。
本研究充分证实动态ctDNA监测可作为局部晚期直肠癌新辅助化疗疗效的高灵敏度早期预测指标。通过在接受治疗仅两个周期后即识别出高风险患者群体，本研究提出了一种可靠的生物标志物策略，为及时调整和强化治疗方案提供了科学依据。该工作将动态评估理念成功应用于分子标志物监测领域，为后续开展随机对照试验、验证基于分子标志物指导的适应性治疗策略在改善直肠癌患者生存预后及生活质量方面的临床价值奠定了坚实基础。
参考文献：
Shen Y, et al. Dynamic ctDNA Monitoring Guides Early Treatment Intensification in Locally Advanced Rectal Cancer Undergoing Neoadjuvant Chemotherapy. Clin Cancer Res. 2026 Jan 20. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-3774. Epub ahead of print. PMID: 41556959.
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