前言

阿来替尼 vs 化疗辅助治疗早期ALK阳性NSCLC患者

阿来替尼是一种强效口服ALK酪氨酸激酶抑制剂，对中枢神经系统（CNS）具有较好的疗效，已成为切除术后IB-IIIA期ALK阳性NSCLC患者的标准治疗。在III期、随机、开放标签的ALINA研究初步分析中，与化疗相比，阿来替尼显示出显著的无病生存期（EFS）获益。研究者在本次ESMO大会上报告ALINA研究额外随访20个月后的更新数据。

研究招募了符合以下条件的患者：年龄≥18岁、完全切除的IB-IIIA期ALK阳性NSCLC。患者按1:1比例随机分配为两组，分别接受阿来替尼口服治疗（最长24个月），或接受基于铂类的化疗（4个周期），同时根据疾病分期和种族进行分层。研究的主要终点为研究者评估的II-IIIA期人群及意向治疗人群的EFS，次要/探索性终点包括总生存期（OS）、CNS-EFS和安全性。

截至疗效数据截止日期，意向治疗人群中阿来替尼组和化疗组的中位随访时间分别为47个月和48个月。在II-IIIA期人群和意向治疗人群中，阿来替尼均显示出持续且具有临床意义的EFS获益。意向治疗人群中，阿来替尼在CNS-EFS方面的优势也得以维持。OS数据尚未成熟。所有患者在安全性数据截止时已完成治疗，结果显示安全性数据与初步分析一致，未观察到新的安全信号。

经过至少3年的随访，阿来替尼持续显示出具有临床意义的EFS获益，其安全性数据与已知的可管理特征一致，进一步证实了阿来替尼作为切除术后ALK阳性NSCLC患者辅助治疗的标准地位。

阿来替尼 vs 克唑替尼用于既往未治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者

基于随机III期ALEX（NCT02075840）研究，阿来替尼在全球范围内获批用于晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗。此前，ALEX研究已公布了无进展生存期（PFS）的最终数据（阿来替尼组 vs克唑替尼组的中位PFS：34.8个月 vs 10.9个月），而OS数据尚未成熟。研究者在本次ESMO大会上报告ALEX研究的最终OS、缓解持续时间（DOR）和安全性数据。

研究纳入符合条件的年龄≥18岁的未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，并按1:1的比例随机分配至阿来替尼或克唑替尼治疗组，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、患者撤回治疗同意或死亡。在疾病进展前不允许交叉入组。分层因素包括ECOG体能状况、种族和基线中枢神经系统转移状态。研究的次要终点包括OS、DOR和安全性。

截至数据截止日期（2025年4月28日），研究共纳入303例患者，其中阿来替尼组152例，克唑替尼组151例。两组中位随访时间分别为53.5个月和23.3个月，中位OS分别为81.1个月和54.2个月。在基线存在中枢神经系统转移且曾接受放疗的患者中，阿来替尼组与克唑替尼组的中位OS分别为92.0个月和39.5个月；在基线存在中枢神经系统转移但未接受放疗的患者中，两组患者的中位OS分别为46.9个月和23.7个月；在基线无中枢神经系统转移的患者中，两组患者的中位OS分别为94.0个月和69.8个月。此外，两组患者的中位DOR分别为42.3个月和11.1个月。研究中未发现新的或意外的安全性问题。

ALEX研究的最终数据表明，在未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中，无论基线中枢神经系统转移状态如何，与克唑替尼相比，一线阿来替尼治疗能带来具有临床意义的OS获益及更长的DOR。安全性数据与阿来替尼已知的安全性特征一致。这些数据持续支持一线阿来替尼作为晚期ALK阳性NSCLC患者的标准治疗。

接受过阿来替尼治疗的ALK阳性NASCLC患者接受布加替尼治疗

布格替尼为一款独特的ALK-TKI，对多种耐药突变有效。尽管阿来替尼目前已被广泛使用，但其耐药后的后续治疗策略尚未确立。

WJOG11919L/ABRAID研究是一项前瞻性、多中心、观察性试验，队列A纳入了阿来替尼治疗后接受布格替尼作为二线治疗的患者。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。研究使用PGDx Elio Plasma Resolve检测panel对布格替尼治疗前获取的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行分析。

研究共入组104患者，其中102例疗效可评估。患者中位年龄为63岁（范围：24-93岁），腺癌患者占99例（97.1%），其他类型为3例（2.9%）。体能状态评分为0/1/2/3的患者分别为42例（41.2%）、49例（48.0%）、6例（5.9%）和2例（2.0%）。III期、IV期和复发患者分别为5例（4.9%）、85例（83.3%）和12例（11.8%）。

结果显示，中位PFS为6.5个月（95% CI：4.83-8.84），12个月和24个月PFS率分别为33.3%和20.5%。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为31.4%（95% CI：22.5-41.3）和70.6%（95% CI：60.7-79.2）。在39例存在中枢神经系统转移患者中，中位CNS-PFS为10.8个月（95% CI：6.0-21.9）。

在87例进行ctDNA分析的患者中，16例检测到ALK突变：G1202R（2例）、V1180L（4例）、I1171X（4例）、L1196M（2例）、G1202R/I1171T、E1210K、F1174L和N647Tfs*8（各1例）。3例G1202R突变患者中，2例达到部分缓解。在包含G1202R在内的ALK突变患者中，ORR为43.8%，中位PFS与无突变患者相当 [7.3个月（2.5-23.8） vs 6.9个月（4.7-11.0），HR=1.0，95%CI：0.54-1.88，p=0.99]。

19例患者检测到TP53突变：错义突变10例、无义/移码突变9例，其PFS短于无突变患者 [5.8个月（1.8-8.3） vs 8.3个月（4.9-12.1），HR=1.67，95%CI：0.96-2.92，p=0.068]。

安全性方面，常见的不良事件（AE）包括肌酸磷酸激酶（CPK）升高（50例，48.1%），天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（36例，34.6%），以及丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（28例，26.9%）。≥3级上述AE的发生率分别为15.4%、4.8%和4.8%。肺炎/间质性肺病发生率为10.6%（≥3级：4.8%）。1例患者发生了5级呼吸衰竭事件。

这项针对阿来替尼治疗后患者的大规模前瞻性研究表明，无论是否存在ALK耐药突变（包括G1202R），布格替尼均显示出疗效，且安全性特征与既往报告一致。这些发现提示布格替尼可能是该治疗场景下的一个合适的治疗选择。

参考文献：

1. Rafal Dziadziuszko, et al. Updated results from the phase III ALINA study of adjuvant alectinib vs chemotherapy (chemo) in patients (pts) with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2025 ESMO Abstract 1787MO .

2.Tony S.K. Mok, et al. Final overall survival (OS) and safety analysis of the Phase 3 ALEX study of alectinib vs crizotinib in patients with previously untreated, advanced ALK-positive (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC). 2025 ESMO Abstract LBA73.

3. Yuichi Ozawa, et al. Prospective observational study of brigatinib after alectinib in ALK-positive, non-small cell lung cancer: efficacy and biomarker analyses from Cohort A of the WJOG11919L/ABRAID trial. 2025 ESMO Abstract 1845MO.

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