TROPION-PanTumor03（NCT05489211）是一项Ⅱ期、多中心、开放标签的临床试验，旨在评估Dato-DXd（一种靶向TROP2的抗体药物偶联物）单药或联合治疗多种肿瘤的疗效。本次报告了Dato-DXd 联合Rilve治疗的la/mUC患者的研究结果，其中Rilve是一种采用Fc段reduced设计的抗PD-1/TIGIT双特异性抗体（其抗TIGIT成分源自COM902，由Compugen公司研发）。

本研究纳入了经组织学证实的不可切除的la/mUC患者，分为两组：一线治疗（1L）组，即在la/mUC治疗阶段未接受过全身治疗（允许新辅助或辅助含铂治疗后＞12个月出现疾病进展），且不适合接受基于顺铂化疗的患者；二线治疗（2L）组，指既往在la/mUC阶段接受过含铂化疗，或新辅助或辅助含铂治疗12个月内出现疾病进展的患者。所有患者均接受Dato-DXd（6mg/kg静脉注射，每3周一次）联合Rilve治疗。主要研究终点为确认的客观缓解率（ORR）以及安全性/耐受性。次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）和疾病控制率（DCR）。

图1 研究设计

截止2025年6月27日，1L组和2L治疗组中分别有22例和18例患者接受了Dato-DXd联合Rilve治疗。患者中位年龄分别为71岁（1L组）和66岁（2L组）。患者基线特征详见表1。

表1 基线特征和人口统计学

在1L组中，ORR为68.2%（95%CI：45.1-86.1）；12周时DCR为95.5%（80%CI：83.4-99.5）；在2L组中，确认的ORR为38.9%（95%CI：17.3-64.3）；12周时DCR为83.3%（80%CI：66.6-93.7）；两组中位DoR均为NC（NC, not calculable）。研究者评估的ORR结果详见图2。

图2 研究者评估ORR、DCR、DoR

在1L组（中位随访10.8个月）中，其中位PFS为NC；而在2L组（中位随访9.7个月）中，其中位PFS为12.5个月（95%CI：4.2-NC）。研究者评估的PFS结果详见图3。

图3 研究者评估PFS

在安全性上，1L组最常见（≥10%患者）的治疗相关不良事件（TRAE）为口腔炎（40.9%）和乏力（40.9%），2L组最常见的TRAEs为口腔炎（50.0%）和恶心（44.4%）。最常见不良反应详见图4。其中发生≥3级TRAEs的患者分别为4例（18.2%）和7例（38.9%）,安全性汇总详见表2。

图4 最常见的TRAEs

表2 总体安全汇总

Dato-DXd+Rilve方案在无法接受顺铂化疗的la/mUC患者以及既往接受过铂类化疗后疾病进展的患者中，均显示出良好的治疗效果。该联合方案的安全性特征与既往报告一致，未发现新的安全信号。未来需要进一步探索Dato-DXd+Rilve在la/mUC一线场景中的应用。

UC是泌尿系统最常见的恶性肿瘤类型，约有11%的患者在初诊时已处于la/mUC阶段^[2]。对于此类患者，含铂化疗仍是标准一线治疗方案，但疗效有限，大多数患者终仍发生疾病进展，中位总生存期（OS）仅约15个月^[3]。近年来，ICI在la/mUC中的应用改善了部分患者的生存结局，然而ORR仅为20%–30%，多数患者未能获得持久生存获益，且原发或继发耐药普遍存在^[4,5]。因此，亟需探索能够进一步提高免疫应答率并延长生存获益的新型治疗策略。

在此背景下，la/mUC的治疗正经历从传统化疗逐步向“靶向+免疫”联合策略发展。Dato-DXd作为TROP2靶向ADC，能够通过高效递送拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd，使肿瘤细胞DNA损伤并诱导细胞死亡^[6]，从而增强肿瘤抗原释放与免疫识别。在2025年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU）上公布的Ⅰ期TROPION PanTumor01研究的结果中，Dato-DXd治疗la/mUC显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性^[7]。盲法独立中心审查（BICR）根据 RECIST 1.1标准，确认的ORR为25.0%，中位PFS为6.9个月，安全性与以往研究一致，未观察到新的安全信号。

Rilve则是一种新型双特异性抗体，可同时阻断PD-1与TIGIT免疫抑制通路，通过双重免疫解锁机制增强T细胞激活与功能持续性^[8]。已证明与抗PD-L1或抗TIGIT治疗相比，Rilve的双重阻断均可显著促进CD8+T细胞的激活，增强抗肿瘤活性^[9]。此外，其分子结构在设计中采用了Fc段reduce设计^[8]，减少非特异性细胞毒活性引起的效应T细胞损伤，从而在提升疗效的同时改善了其安全性。两者的联合在机制上形成互补模式，为“ADC诱导肿瘤细胞死亡+释放肿瘤相关抗原+T细胞双重免疫解锁”的协同策略提供了坚实的理论依据，但其临床有效性仍需进一步大样本、前瞻性研究验证。

这一联合策略的应用潜力已得到初步临床证据的支持，在今年ESMO刚公布的TROPION-PanTumor03研究Ⅱ期结果中，Dato-DXd联合Rilve展现出积极的抗肿瘤活性和整体可控的安全性特征^[1]。从研究设计来看，纳入了当前la/mUC治疗中的临床难点人群：既包括不适合接受顺铂化疗的一线治疗患者，也涵盖了在含铂化疗后疾病进展的二线治疗患者。研究结果显示，在未接受过系统治疗的1L队列中，确认的ORR为68.2%，相较于Dato-DXd单独治疗显著提升^[1,7]；在既往接受含铂方案治疗的2L队列中，ORR为38.9%，对经治患者也能取得具有临床意义的疾病控制，且安全性良好^[1]。

TROPION-PanTumor03的研究发布为la/mUC的治疗探索注入了新的活力。本研究率先在该人群中评估Dato-DXd联合Rilve的疗效与安全性，结果提示“ADC精准递药+免疫双通路调控”的联合策略具有潜在临床价值，并为后续Ⅲ期确证性随机对照研究的设计与开展提供了依据。需要指出的是，受样本量较小与随访时间有限的限制，当前结论仍属早期探索性发现，尚需更大规模、长期随访的随机对照试验进一步验证。

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