前言

随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的广泛应用，EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）人群的生存获益得到显著改善，但EGFR-TKI治疗后疾病进展仍不可避免。MET扩增是EGFR-TKI经治后的关键耐药机制之一，传统化疗对此类患者收效甚微，如何精准的识别这一人群并为其提供高效、安全的治疗策略，是当前肺癌领域的研究热点。

在此背景下，评估赛沃替尼联合奥希替尼用于EGFR-TKI进展后伴MET扩增的EGFR突变晚期NSCLC人群的III期SACHI研究应时而生。在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，研究者率先公布了SACHI研究的中期分析结果，研究达到主要终点，在领域内引起广泛关注。而在近期刚刚结束的2025世界肺癌大会（WCLC）上，SACHI研究进一步更新了其研究数据，对前线三代EGFR-TKI进展人群进行了深入分析。适逢盛会，医脉通特邀湖南省第二人民医院杨农教授，对本次WCLC公布的SACHI研究数据进行深入探讨，并分享双靶联合治疗的未来应用前景。

SACHI研究证实双靶方案PFS获益显著，为EGFR-TKI进展伴MET扩增人群带来新选择

问题一：MET扩增是EGFR-TKI经治后的关键耐药机制之一，此前III期SACHI研究已证实赛沃替尼联合奥希替尼可显著提升伴MET扩增EGFR-TKI进展后人群PFS获益，请问您如何评价这一研究成果？

杨农教授

二十多年来，随着EGFR-TKI的快速发展与迭代，EGFR突变晚期NSCLC患者的生存获益取得显著提升。然而，即使接受EGFR-TKI治疗，疾病进展仍难以避免。长期以来，EGFR-TKI进展后患者的后续策略多以化疗为主，但化疗疗效较为有限。在后续探索过程中，尽管ORIENT-31¹、HARMONi-A²等以化疗为基础的研究方案进一步丰富了EGFR-TKI进展后患者的治疗选择，但这些方案均未明确区分耐药机制。

既往证据显示，MET扩增是EGFR-TKI进展后的关键耐药机制之一，占比约为20~24%^3,4，与早期疾病进展和不良预后相关⁵。MARIPOSA-2研究显示，一线使用奥希替尼进展后MET扩增亚组人群接受埃万妥单抗联合化疗的中位PFS为4.4个月⁶，低于全人群6.3个月的中位PFS数据，提示EGFR-TKI进展后伴MET扩增人群仍需探索更为精准有效的治疗策略。其他未明确区分耐药人群的治疗方案目前尚缺乏针对EGFR进展后伴MET扩增患者的疗效数据。

近年来，随着以赛沃替尼为代表的高选择性MET-TKI的持续涌现，针对EGFR-TKI进展后伴MET扩增人群的治疗探索也逐渐兴起。SACHI研究⁷首次通过严谨的III期随机对照设计，明确证实对于晚期NSCLC一线EGFR-TKI进展伴MET扩增人群（一/二代EGFR-TKI经治：FISH检测MET GCN≥5或MET-CEP7≥2.0，且T790M阴性；三代EGFR-TKI经治：MET GCN≥10），相较于单纯化疗，赛沃替尼联合奥希替尼可显著延长意向治疗（ITT）人群的中位PFS（INV评估：8.2个月vs 4.5个月，HR=0.34，p＜0.0001），使疾病进展或死亡风险降低66%；在既往三代EGFR-TKI经治人群中，双靶联合治疗较单纯化疗可延长中位PFS（INV评估：6.9个月 vs 3.0个月，HR=0.32，p<0.0001）。在安全性方面，双靶联合治疗与单纯化疗两组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率相当，且双靶联合治疗的血液学不良事件发生率更低，整体安全性良好。此外，值得关注的是，赛沃替尼与奥希替尼均为口服制剂，用药便利性佳。

图1. SACHI研究中研究者（INV）评估的PFS：既往一/二代EGFR-TKI经治人群（左），ITT人群（右）⁷

图2. SACHI研究中既往三代EGFR-TKI经治人群的PFS：INV评估（左），独立评审委员会（IRC）评估（右）⁷

目前，基于SACHI研究的优异疗效和良好安全性结果，NMPA已批准赛沃替尼联合奥希替尼用于一线EGFR-TKI治疗后疾病进展且伴随MET扩增的EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，为该类患者带来了全新的精准治疗选择。

WCLC再迎更新，揭示三代EGFR-TKI进展伴MET扩增人群高风险特征，明确及时干预必要性

问题二：在本次WCLC大会上，研究者进一步更新了SACHI研究中针对三代EGFR-TKI进展人群前线治疗持续时间的探讨，能否请您分享一下该研究数据？以及您认为该结果对临床实践有何启示？

杨农教授

在本次WCLC大会上，研究者进一步公布了SACHI研究中99例经三代EGFR-TKI一线治疗进展且具有高水平MET扩增（MET GCN≥10）NSCLC患者的疾病特征和既往治疗情况⁸。研究发现，该类患者在初诊时97.0%为腺癌，EGFR 19Del和21L858R突变患者占比分别为47.5%和51.5%。44.4%的患者存在脑转移，68.7%的患者存在三个及以上转移部位。同时研究显示，既往接受三代EGFR-TKI一线治疗的患者中位治疗持续时间（DoT）仅为12.7个月，其中接受奥希替尼治疗的中位DoT为12.8个月，短于此前三代EGFR-TKI在III期临床试验中报告的中位DoT数据（15.2-18.3个月）。

*SACHI-Other指除奥希替尼以外的其他三代EGFR-TKI（如阿美替尼、伏美替尼等）

图3. SACHI研究中前线三代EGFR-TKI治疗中位DoT与FLAURA研究中奥希替尼中位DoT的比较⁸

该研究发现，经三代EGFR-TKI一线治疗进展且具有高水平MET扩增的NSCLC患者具有较高的疾病负荷，且既往接受三代EGFR-TKI一线治疗的中位DoT较短，进一步提示MET扩增可能作为早期耐药机制在三代EGFR-TKI一线治疗期间加速了疾病进展。这意味着MET扩增介导的进展人群可能是预后更差、疾病更具侵袭性的一类人群。

基于这些发现，我们在临床实践中应加强对该类患者的精准诊疗观念。即对于EGFR-TKI进展后的患者应积极进行MET扩增检测，并对明确伴随MET扩增的患者及时给予治疗，以确保这类预后不佳的患者在疾病进展后能够第一时间得到精准的后续治疗，保障患者的生存获益。

持续优化检测与治疗策略，助力EGFR-TKI进展后伴MET扩增人群迈向精准诊疗新未来

问题三：基于当前MET-TKI与EGFR-TKI联合应用在EGFR-TKI进展后伴MET扩增的EGFR突变晚期NSCLC人群中取得的研究成果，您认为该领域未来还有哪些值得期待的探索方向？

杨农教授

对于MET扩增检测，基于组织标本进行FISH检测仍是当前的金标准。在未来应着力提高组织活检率，统一检测流程和判读标准，进一步系统验证NGS与FISH检测MET扩增的一致性，从而精准快速的识别MET扩增患者，为患者提供更加精准化、个性化的诊疗方案。

在治疗方面，应以SACHI研究为起点，通过开展更多高质量研究，进一步拓展与验证MET-TKI与EGFR-TKI双靶联合治疗的应用边界与临床价值。同时，为更好地助力全程管理，有必要进一步明确双靶联合治疗的耐药机制，并积极探索后续治疗策略，为患者带来更多生命延展的可能。

总结

SACHI研究证实，赛沃替尼联合奥希替尼在一线EGFR-TKI治疗后疾病进展伴MET扩增的EGFR突变晚期NSCLC患者中具有显著的PFS获益和可管可控的安全性。尽管该研究仅纳入中国患者，OS目前未成熟，但其结果仍具有重要临床参考价值。同时，赛沃替尼和奥希替尼的口服给药方式也有效提升了患者的用药便利性。而赛沃替尼联合奥希替尼的获批使用也为患者提供了更为有效的治疗新选择。相信随着后续检测技术的持续优化和治疗体系的不断完善，EGFR-TKI进展后伴MET扩增NSCLC患者的生存获益将有望得到进一步提升。

参考文献：

1. Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2023 Jul;11(7):624-636.

2. Wenfeng Fang, Yuanyuan Zhao, Yongzhong Luo, et al. Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial.[J] .JAMA, 2024 Aug 20;332(7):561-570.

3. Qian Zheng, Xue Lin, Wenli Qi, et al. NGS and FISH for MET amplification detection in EGFR TKI resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: A prospective, multicenter study in China.[J] .Lung Cancer, 2024, 194: 107897.

4. Myung-Ju Ahn, et al. MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. 2022 WCLC Abstract EP08.02-140.

5. Beung-Chul Ahn, Ji Hyun Lee, Min Hwan Kim, et al. Distinct Characteristics and Clinical Outcomes to Predict the Emergence of MET Amplification in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Who Developed Resistance after Treatment with Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors.[J] .Cancers (Basel), 2021 Jun 21;13(12):3096.

6. Raffaele Califano, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: Outcomes by osimertinib resistance mechanisms in MARIPOSA-2. 2025 ASCO Abstract 8639.

7. Shun Lu, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO Abstract LBA8505.

8. L. Chen, et al. Frontline Treatment Duration in MET-Amplified NSCLC After Third-Generation Egfr-TKI Failure: SACHI Study Insights. 2025 WCLC Abstract P3.12.64

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审批号：CN-168414

过期日期：2025-12-17

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