2024年12月10日-13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）在美国德克萨斯州圣安东尼奥举行。本次大会江苏省肿瘤医院张莉莉教授团队以壁报形式展示了转移性乳腺癌骨假性进展鉴别及其临床特征的相关研究结果¹。

研究背景

骨是乳腺癌最常见的远处转移部位，约有80%的乳腺癌患者在疾病进展过程中出现骨转移²。骨转移的并发症包括骨痛、脊髓压迫、病理性骨折、高钙血症等，显著降低患者的生活质量和生存率³。乳腺癌骨转移患者的治疗旨在延缓骨转移进展，减轻疼痛，预防骨骼相关事件（SREs），提高生活质量⁴。

在乳腺癌的药物治疗过程中，疗效评估对决定后续治疗策略至关重要，新出现的成骨转移病灶是否应被判断为真正的疾病进展，目前尚存在争议，这一问题也对后续治疗策略的制定带来了挑战。

在全身治疗过程中，若患者的骨外病灶稳定或缓解，肿瘤标志物水平下降，且临床症状有所改善，但影像学检查提示出现新的成骨性病灶，这种情况需要我们谨慎对待^5,6。如果未改变原有治疗策略，后续的随访中患者病情仍保持稳定，这一现象被Zhang J et al首次定义为“骨假性进展”⁷。

计算机断层扫描（CT），尤其是骨窗，是临床上评估转移性乳腺癌（MBC）骨转移灶治疗效果最常用的方法之一⁸。既往研究尝试通过骨生化标记物，如碱性磷酸酶（ALP）、半定量骨闪烁显像指数（SQBSI）和血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b （TRACP5b）等来区分骨假性进展和疾病进展⁹，其中ALP因其临床可及性高，被认为可能有助于在临床实践中评估骨转移对全身治疗的反应¹⁰。本研究旨在评估骨假性进展相关的临床特征，并探究ALP在临床实践中有效区分骨假性进展和疾病进展的价值。

研究方法

研究纳入了23例2018年1月至2023年12月期间在江苏省肿瘤医院接受一线全身治疗过程中出现新发成骨转移病灶的资料完整的MBC患者。纳入研究的患者均接受每两个治疗周期一次，且除基线外至少完成两次CT（骨窗）评估治疗反应。

对治疗过程中出现新发成骨转移病灶的患者进行了分析，发现并未出现真正的病情进展。因此，研究者将这些新出现的成骨转移病灶归为骨假性进展。这部分患者继续接受原方案治疗，直至出现明确的疾病进展（包括骨外疾病进展或新的溶骨性骨转移）。此外，研究者还对同一患者在基线阶段、骨假性进展阶段及骨病灶进展阶段的ALP水平进行了分析。

图1. 患者纳入流程图（MBC，转移性乳腺癌；CR，完全缓解；PR，部分缓解；SD，疾病稳定；CT，计算机断层扫描）

患者基线特征

纳入研究的患者中位年龄为52岁（范围：36-70岁），包括人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者14例（60.9%），激素受体（HR）阳性/HER2阴性乳腺癌患者8例（34.8%），三阴性乳腺癌患者1例（4.3%）。12例患者合并有内脏转移，13例患者既往合并有骨转移，3例患者仅存在骨转移，5例患者远处转移部位超过3处。所有纳入患者均接受了指南推荐的一线标准治疗方案，并且未对骨转移灶进行过局部放疗。绝大多数患者（91.3%）都接受了骨改良药物治疗，其中18例患者使用唑来膦酸，3例患者使用地舒单抗，仅2例患者未使用骨改良药物。

研究结果

治疗后出现骨假性进展的中位间隔时间为1.73个月 (95% CI: 1.42-2.04)，从骨假性进展到疾病进展的中位间隔时间为14.27个月 (95% CI: 12.18-16.35)。

图2. 起始治疗至骨假性进展及疾病进展的时间间隔（月）

以一位65岁HR阴性/HER2阳性 MBC患者为例，患者一线接受TCbHP方案治疗，基线CT扫描显示锁骨上及纵隔淋巴结多发转移灶，CT骨窗未见骨转移灶（A,D,G）。经过4个周期的治疗后，随访CT影像显示：淋巴结转移病灶消退，根据RECIST 1.1标准，疗效评估为部分缓解（PR）,但在第一腰椎下缘出现新的类圆形高密度影，且边界清晰（B,E）。研究者考虑该硬化结节为骨假性进展，因此继续沿用原治疗方案。

在随后的疗效评估中，未发现新的骨转移病灶，并且先前的成骨病灶密度有所下降（C,F），骨外病灶表现为PR（H,J）。截止目前，患者持续治疗9.53个月后仍未出现疾病进展。

图3. 一位骨假性进展患者的CT图像

 (A、D）治疗前的轴位和矢状位 CT 图像（骨窗）；（B、E）治疗4周期后随访显示在第一腰椎下缘有一个新的、边界清晰的类圆形高密度病灶；（C、F）治疗8周期后随访的CT评估显示大小相似但密度稍低的硬化性结节;(G）治疗前图像显示右侧腋窝淋巴结肿大（短径 16 mm），密度不均，脂肪边缘模糊不清；（H,J）治疗4周期后（短径 9 mm）和治疗8周期后（短径 7 mm）的图像显示淋巴结转移灶持续缩小。

从分子分型的角度分析，研究发现HER2阳性（N=14）与HER2阴性（N=9）乳腺癌患者在骨假性进展与疾病进展之间的时间间隔并无显著差异（15.83个月 vs 14.23个月,p=0.79）。此外，无论患者既往是否合并骨转移，两类人群中骨假性进展与疾病进展之间的时间间隔上同样未表现出显著差异（17.07个月 vs 15.83 个月, p=0.28）。

图4. 骨假性进展与疾病进展的中位时间间隔(月) （A）不同分子亚型  （B）既往是否合并骨转移

在同一患者中，当出现骨假性进展时，ALP水平通常会下降或保持稳定；然而，当发生骨转移进展时，ALP水平则显著升高(-20U/L vs 33 U/L, p < 0.001)。

图5. 既往合并骨转移患者骨假性进展与骨转移进展时的∆ALP比较图（N=13）

研究结论

无论既往是否合并有骨转移，在未观察到骨外疾病进展的情况下，新出现的成骨转移病灶很有可能是骨假性进展。这种现象主要发生在治疗的早期阶段，需要多学科参与疗效评估。ALP有可能成为帮助我们区分骨假性进展和疾病进展的生物标志物，值得进一步研究。临床医生在面对新出现的成骨转移病灶时，应保持审慎态度，以便为患者后续治疗做出精准决策。

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