前言

由中国抗癌协会主办，空军军医大学西京医院、中国整合医学发展战略研究院和陕西省抗癌协会联合承办的2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）于2024年11月14日至17日在西安举行。值此盛会之际，医脉通特邀河南省肿瘤医院王慧娟教授分享肺癌领域双特异性抗体的最新进展及不良反应管理。

医脉通：随着靶向治疗、免疫治疗、ADC等多款新药步入临床实践，双特异性抗体类药物研发也取得了不少突破。能否请您谈谈，目前有哪些双特异性抗体类药物的研究进展值得关注？

王慧娟教授：在肺癌治疗领域，双特异性抗体药物正处于快速发展的高峰阶段，因其能同时特异性结合两种抗原或两个表位，这类药物展现出独特的治疗潜力。根据其功能，双特异性抗体主要分为靶向型和免疫型两大类。

目前，靶向型双特异性抗体在临床应用中的进展较为迅速。Amivantamab作为一种同时靶向EGFR和c-Met的双特异性抗体，在针对EGFR 20号外显子插入突变患者以及EGFR-TKI耐药患者的研究中，III期临床试验数据表现出显著疗效，并已获得美国食品药物监督管理局（FDA）的适应症批准。在国内，Amivantamab也有望在不久的将来获得批准，进一步造福患者。此外，国产的EGFR/c-MET双特异性抗体同样也取得了显著进展，展现出广阔的应用前景。随着研究的深入，未来将有更多相关的研究成果发布，为肺癌患者带来更多治疗选择和希望。

在免疫治疗方面，今年的世界肺癌大会（WCLC）上，HARMONi-2研究引起了广泛关注。国产依沃西单抗作为一种同时靶向PD-1和VEGF的双特异性抗体，在PD-L1 TPS ≥1%的驱动基因阴性（NSCLC）患者中，显著延长了无进展生存期（PFS），甚至超越了被誉为免疫治疗中的“KING”的帕博利珠单抗。未来，我们也期待依沃西单抗在总生存期（OS）方面的进一步数据。除了依沃西单抗，吴一龙教授在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，报告了另一款PD-1/VEGF双特异性抗体PM8002/BNT327在EGFR-TKI 治疗耐药后联合化疗的研究成果，显示出令人鼓舞的疗效。

此外，针对免疫检查点的双重靶点，PD-1和CTLA-4的双特异性抗体也备受关注。例如，AK104在疗效上优于单独使用PD-1或CTLA-4抑制剂，同时毒性反应较低，实现了高效减毒的效果。

除了上述靶点，PD-1联合TGF-β、HER2、HER3等双特异性抗体也在临床研究中取得了进展。目前，多个III期临床试验正在进行中，尤其是双特异性抗体联合化疗与现有标准治疗方案（如PD-1联合化疗）的头对头比较。相信随着这些研究结果的逐步公布，无论是针对驱动基因阳性还是阴性的患者，双特异性抗体有望进一步优化和改变现有的临床实践。

医脉通：双特异性抗体类药物在带来疗效提升的同时，其不良反应的管理也需引起重视。能否请您谈谈，在临床应用双特异性抗体的过程中，需要注意哪些关键问题？

王慧娟教授：双特异性抗体因其独特的结构，即使是针对相同的靶点，由于生产工艺和靶点结合位点的差异，可能在疗效和不良反应方面表现不同。靶向型双特异性抗体的不良反应与现有的靶向药物相似，常见的包括皮疹、乏力等。

在临床实践中，我们需要根据药物的靶点，密切关注不良事件的发生情况，及时调整治疗策略。以Amivantamab为例，其主要不良反应是输液反应。在今年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）年会上，报道了一项Amivantamab静脉滴注与皮下注射制剂的对比研究。结果显示，两者在疗效上无显著差异，但皮下注射显著降低了输液反应的发生率，显示出更优的安全性和患者耐受性。

此外，针对EGFR和HER3的抗体偶联药物（ADC），不仅靶向这两个受体，还通过ADC的作用机制增强了抗肿瘤效果。因此，其不良反应主要以化疗相关反应为主，同时也可能出现与EGFR-TKI相关的不良反应。

对于免疫型双特异性抗体，其不良反应则与免疫治疗相关，常见的包括皮疹、免疫相关性肺炎、免疫相关性皮炎以及腹泻等。这些不良反应的发生频率和严重程度因靶点不同而有所差异。

总之，双特异性抗体的临床应用需要综合考虑其靶点、作用机制以及潜在的不良反应，才能在确保疗效的同时最大限度地减少患者的不良反应。