前言

由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2024年世界肺癌大会（WCLC）于当地时间9月7-10日在美国圣迭戈举行。WCLC是致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球100多个国家的7000多名专业人士参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的前沿诊疗进展。

在本次大会上，针对克服EGFR-TKI治疗耐药性的探索性研究中，FLAURA2研究更新了奥希替尼联合化疗的获得性耐药机制分析。医脉通将研究内容整理编译如下，以飨读者。

研究背景

奥希替尼是一种具有中枢神经系统活性的第三代EGFR-TKI，是EGFR突变晚期NSCLC的首选一线治疗药物。然而，耐药性不可避免，大多数患者会发展为进行性疾病（PD）。III期、开放标签、随机FLAURA2研究（NCT04035486）表明，与奥希替尼单药治疗相比，EGFR突变晚期NSCLC患者可从奥希替尼联合铂类培美曲塞化疗一线治疗中获得显著的无进展生存期（PFS）获益。此前，已经报告了奥希替尼联合化疗的获得性耐药机制的初步结果。本次大会中，研究者报告FLAURA2研究耐药机制的最新分析。

研究方法

本研究将≥18岁且未经治疗的EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者以1:1比例随机分为奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药治疗组。在基线及PD和/或治疗中断时收集配对的血浆ctDNA样本，数据收集截至2023年9月6日。样本通过下一代测序（NGS）进行分析。在筛查中心进行EGFR突变检测和探索性NGS时，收集肿瘤组织。临床结果由研究者根据RECIST v1.1标准进行评估。

研究结果

在557例随机分配接受治疗的患者中（联合治疗组：n=279，单药治疗组：n=278），181例患者的基线和PD血浆样本可供分析（联合治疗组：n=76，单药治疗组：n=105）。其中，167例在基线时检测到EGFRm-ctDNA（联合治疗组：n=68；单药治疗组：n=99）。两组的耐药机制相似，未检测到新机制。最常见的获得性耐药突变是单药治疗组的C797S突变和两组的MET扩增（见下表）。两组在基线和PD之间的肿瘤突变负担没有显著变化。

在分析时，141个基线组织样本可用于NGS（联合治疗组：n=72；单药治疗组：n=69）；在联合治疗组和单药治疗组中，分别有41/72和38/69的患者检测到的TP53改变，分别有31/72和31/69例为TP53野生型。
PFS的Kaplan-Meier曲线显示，野生型TP53患者与基线时TP53改变的患者都有明显的差异：联合治疗组的HRHR未计算（NC；因为各组事件<20）；单药治疗组的HR为0.48（95%CI：0.23-1.0）。在各治疗组中，PFS的Kaplan-Meier曲线显示，与单药治疗组相比，联合治疗组更为分离，而与基线TP53状态无关：野生型TP53的HR为NC；TP53改变的HR为0.57（95%CI：0.29-1.12）。

研究结论

尽管血浆分析集包含较多的早期进展的患者，但这些更成熟的数据表明，获得性耐药机制在各治疗组之间相似。初步的基线组织分析表明TP53改变可能是预后因素；在有或没有TP53改变的患者中，奥希替尼联合化疗和奥希替尼单药治疗获益相似。