2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月31日-6月4日在芝加哥盛大召开，作为全球最有影响力的临床肿瘤学会议之一，ASCO年会每年都汇集了众多世界一流的肿瘤学专家，共同探讨当前国际最前沿的研究发现和临床试验成果。本届大会中，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授团队带来了CHANGEABLE研究的最新成果，医脉通整理如下。

研究背景

在BRCA1/2基因突变的转移性乳腺癌（MBC），包括脑转移患者中，尼拉帕利联合PD-1抑制剂HX008展示出了显著的抗肿瘤活性和良好的耐受性。本次大会报告了CHANGEABLE试验的最新随访数据及探索性生物标志物分析结果。

研究方法

CHANGEABLE是一项单臂、开放标签II期试验。纳入经组织学证实的，至少有一种颅外可测量病灶，DDR基因种系（疑似）致病性突变且既往化疗线≤2（针对转移性疾病）的MBC患者。患者按照肿瘤标志物检测结果分为四个队列：

主研究队列：HER2- MBC伴BRCA1/2、PALB2、CHEK2突变；

辅助探索队列1：HER2- MBC伴除BRCA1/2、PALB2、CHEK2之外的DDR突变；

辅助探索队列2：HER2+ MBC伴DDR突变；

辅助探索队列3：伴有DDR突变和脑转移且未接受或进展脑放疗的MBC。

对于HER2- MBC患者，给予尼拉帕利200mg，口服，qd，HX008 200mg，静脉注射，q3w。对于HER2+ MBC患者，额外给予曲妥珠单抗（第一个周期8mg/kg，后续周期每三周6mg/kg，静脉注射），或额外给予吡咯替尼400mg，口服，qd。直至疾病进展。主要研究终点为客观缓解率（ORR）。

研究结果

截至2024年1月12日，共有37例患者入组并接受研究治疗。在主研究队列中（BRCA1/2突变，n=28），ORR为78.6%，其中3例患者达到了完全缓解（CR）。疾病控制率（DCR）为96.4%。中位无进展生存期（PFS）为7.4个月（95% CI：5.4-12.0，图1）。最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）为贫血（13例，35.1%）、血小板减少（4例，10.8%）和中性粒细胞减少（3例，8.1%）。未报告与治疗相关的死亡事件。

表1. 主研究队列PFS

基线和辅助探索队列2样本中的突变基因概述如图2所示。

图2. 基线和辅助探索队列2中的突变基因

在生物标志物分析中，BRCA1突变倾向于与不良预后（PD+SD）相关，尽管无统计学显著差异。BRCA1和BRCA2种系突变在PFS方面结果相似（图3）。

图3.  BRCA1突变倾向于与不良预后（PD+SD）相关，BRCA1和BRCA2种系突变在PFS方面也无差异

XPO1突变（16例，73%）与缓解率显著相关（p<0.05）。在至少5例患者中发生突变的19个基因中，TP53突变与较差的PFS显著相关（p<0.05），而ASXL1突变与较好的PFS显著相关（p<0.05，图4）。

图4. TP53突变与较差PFS显著相关（左），ASXL1突变与较好PFS显著相关（右）

研究结论

尼拉帕利联合HX008在BRCA1/2基因突变的MBC患者治疗中显示出持续的临床益处，且未观察到新的安全性信号。