众所周知，以奥希替尼为代表的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作为EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗选择，越来越多的患者从中获益。但是三代EGFR-TKI耐药的产生仍然是困扰临床医生的一个重要临床难题，探索如何克服耐药是目前临床研究的热点。近期，多项III期临床研究都探索了在三代EGFR-TKI的基础上联合用药的策略。其中，FLAURA2研究相关数据显示，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的中位无进展生存期（PFS）可显著延长约9个月，总生存期（OS）也有一定改善趋势^[1]。但是这种不加选择的增加化疗给患者带来的毒性也引起了广大医生的顾虑。因此，如何选择一些高危人群来进行联合治疗就成了当下急需解决的临床痛点。

TP53作为非小细胞肺癌EGFR敏感突变的常见共突变，EGFR/TP53共突变的患者从EGFR-TKI单药治疗中获益有限，是业界公认的高危人群，尚缺乏合适有效的治疗方案^[2]。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上展示了一项正在进行中的由中山大学肿瘤防治中心张力教授、杨云鹏教授牵头发起的一项III期、多中心、随机对照的TOP研究，旨在探索奥希替尼联合卡铂和培美曲塞相较于奥希替尼单药一线治疗EGFR/TP53共突变的晚期非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性^[3]。值此之际，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心张力教授、杨云鹏教授解读TOP研究设计，展望其在EGFR/TP53共突变晚期非鳞状NSCLC治疗中的临床意义。

TOP研究惊艳亮相，EGFR/TP53共突变领域或将迎来转机

TOP研究是一项在国内开展的III期、随机、开放标签试验。

纳入标准包括：

1. 年龄≥18岁的男性/女性；

2. PS评分为0/1；

3. 预期生存≥3个月；

4. 经组织学或细胞学证实的IV期或复发性非鳞状NSCLC，伴有EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）和TP53共突变；

5. 未接受过姑息化疗或姑息生物/免疫治疗（如果在治疗第1天前＞6个月完成，则允许接受过辅助化疗）。允许对转移部位进行姑息放疗，但对肺部进行姑息性大面积放疗必须在治疗第1天前至少4周完成，且没有任何与放疗相关的持续毒性；

6. 器官功能充足。

排除标准包括：

1 既往接受奥希替尼治疗；

2. 对奥希替尼、卡铂、培美曲塞或这些药物的任何赋形剂有严重过敏反应；

3. 除基底细胞癌或宫颈原位癌之外的任何恶性肿瘤病史或并发恶性肿瘤；

4. 既往史有间质性肺病、药物引起的间质性肺病、需类固醇激素治疗的放射性肺炎或任何临床症状活跃的间质性肺病；

5. 心电图异常；

6. 由于任何既往抗肿瘤治疗引起的≥CTCAE 2级的未缓解的毒性反应；

7. 根据研究者判断，存在严重或不能控制的全身性疾病；

8. 任何可能妨碍其参加研究的重大疾病、实验室检查异常；

9. 研究开始前30天内接受过任何未经批准或试验性药物治疗；

10. 存在脑转移症状。

患者按1:1的比例随机分配至奥希替尼单药治疗组（奥希替尼80mg QD）或奥希替尼联合治疗组（奥希替尼80mg QD+培美曲塞500 mg/m²+卡铂AUC=5，IV Q3W，治疗4个周期，随后培美曲塞联合奥希替尼维持治疗）。分层因素包括PS评分（0 vs.1）、脑转移（是vs.否）和EGFR突变类型（Ex19del vs. L858R）。主要终点是根据RECIST1.1研究者评估的PFS。次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、生活质量和安全性。探索性终点是TP53突变与疗效之间的相关性、其他致癌基因与肿瘤抑制基因之间的相关性及其与疗效之间的相关性，及动态循环肿瘤DNA（ctDNA）分析揭示的联合治疗耐药机制（图1）。

图1.TOP研究设计

TOP研究目前已联合国内12家医院共同开展，计划招募292例患者，截至2024年4月，已入组88%的患者，预计将于2024年6月完成患者入组。主要终点结果预计将于2025年6月公布。

专家点评

EGFR/TP53共突变NSCLC亟需“解药”，EGFR-TKI联合化疗或可“破局”

随着EGFR-TKI的不断优化，三代EGFR-TKI奥希替尼已成为EGFR突变NSCLC的一线治疗优选^[4]。然而，并非所有EGFR突变患者都能从TKI治疗中获益，仍有许多患者表现为继发或原发耐药，此外，即使在初始有反应的患者中，也观察到显著的异质性结果，表现为有些患者只有几周的疗效，而产生这种现象的原因与EGFR共突变密切相关^[5]。其中，TP53是EGFR突变NSCLC患者中最常见的共突变基因，占55%-65%^[6]。已有研究表明，TP53突变是EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的不良预后因子，也是EGFR突变患者接受TKI治疗的不良疗效预测因子^[7]。

尽管目前针对该部分患者尚无更为精准的治疗方案，但以EGFR-TKI为核心的联合疗法可能是潜在的更优策略。一项回顾性研究纳入95例EGFR/TP53共突变NSCLC患者，旨在评估这类患者接受EGFR-TKI联合化疗或EGFR-TKI单药的疗效^[2]。结果显示，与EGFR-TKI单药相比，EGFR-TKI联合含铂双药化疗可显著改善EGFR/TP53共突变晚期NSCLC患者的ORR和疾病进展时间（TTP），EGFR-TKI联合化疗组和EGFR-TKI单药组的ORR分别为55.9%和34.4%（P=0.042），两组的TTP分别为16.1个月和11.1个月（P=0.002）。另一项回顾性研究探讨了EGFR-TKI联合化疗相较于EGFR-TKI单药治疗能否使EGFR敏感突变NSCLC患者受益，同时分析了TP53共突变的分子特征对其治疗方案的影响^[8]。该研究纳入了137例EGFR突变晚期肺腺癌患者，研究人群均在一线治疗前接受了NGS检测，其中75例患者合并TP53突变。结果显示，在EGFR/TP53共突变患者中，相较于单药治疗，联合治疗的PFS获益更为显著（19.1 vs 11.4个月，P=0.001，HR=0.40）。

以上研究提示，在EGFR/TP53共突变人群中，EGFR-TKI联合化疗的治疗方案可能使患者受益更多，亟需更多的研究进一步验证EGFR-TKI联合化疗在EGFR/TP53共突变人群中的获益趋势，为临床决策提供更加充分的循证医学证据。

站在巨人肩膀，TOP研究开启EGFR/TP53共突变联合治疗策略探索之路

既往回顾性研究显示，EGFR联合化疗可作为提高EGFR/TP53共突变晚期NSCLC患者的一种潜在策略^[2,8]。近年来，屡创佳绩的FLAURA2研究进一步提示，EGFR-TKI联合化疗的治疗模式或许更适用于那些预后不佳人群的高危人群。2023 WCLC中，FLAURA2研究探索了奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药一线治疗的疗效与安全性。其亚组分析显示，奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药可为中枢神经系统（CNS）转移、L858R突变这部分预后不佳的患者带来明显获益，中位PFS均提升约11个月（L858R突变：24.7 vs. 13.9个月，HR=0.63；CNS转移：24.9 vs. 13.8个月，HR=0.47）^[9]。2023 ESMO年会针对CNS结果的详细报告显示，在CNS全分析集中，联合方案中位CNS PFS首次突破30个月（30.2 vs. 27.6个月, HR=0.58），高达59%的患者实现所有颅内病灶完全消失（59% vs. 43%）^[10]。FLAURA2研究中，相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗一线治疗模式在预后更差人群亚组中显著获益，EGFR-TKI联合化疗可能为同样是预后更差的EGFR/TP53共突变患者的治疗带来希望。

本次ASCO年会公布的TOP研究展示了其研究设计，旨在探讨奥希替尼联合卡铂和培美曲塞相较于奥希替尼单药一线治疗EGFR/TP53共突变的晚期非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性，让我们静待其研究结果的公布，为EGFR/TP53共突变患者的治疗带来指引，期待其成为EGFR/TP53共突变治疗领域的重要里程碑研究，亦是对FLAURA2奥希替尼联合化疗模式获益人群的补充。此外，靶向TP53突变的药物研发，EGFR-TKI联合抗血管生成药物等也正在探索中，期待未来随着研究的不断深入，我们能攻克EGFR/TP53共突变的这一临床治疗难点，实现更加精准的个体化治疗。

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)