前言

蛋白质磷酸化作为一种关键的翻译后修饰机制，在调控细胞生命活动过程中扮演着的重要角色，蛋白质磷酸化的异常与多种疾病的发生存在关联性。蛋白质磷酸化是一个可逆的动态过程，受到蛋白激酶和磷酸酶的竞争活性调节，因此大量蛋白激酶和磷酸酶也已成为药物开发的热门靶点。在即将举行的2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，来自中国的创新药企聚焦新型激酶和磷酸酶抑制剂，带来了一系列具有前沿性和潜在革命性的新型候选药物。

591/1：ZM-2322，一种高选择性、强效的膜相关酪氨酸和苏氨酸特异性cdc2抑制激酶（PKMYT1）抑制剂

PKMYT1 通过在 G2/M 期的 Thr-14 和 Tyr-15 残基处磷酸化 CDK1 来抑制关键的检查点蛋白 CDK1 活性。在CCNE1扩增细胞中，抑制PKMYT1导致pCDK1减少和G2/M检查点丢失，从而导致有丝分裂过早和DNA损伤累积，最终诱导细胞死亡。研究发现，PKMYT1抑制剂ZM-2322对CCNE1高水平扩增的HCC1569细胞株的增殖有较强的抑制作用，其选择性显著高于CCNE1野生型细胞株SKOV3。在HCC1569异种移植模型中，ZM-2322也显示出剂量依赖性的肿瘤抑制作用，并且在与吉西他滨联合治疗以及与ATR抑制剂联合治疗中，也表现出强大的体外协同抗肿瘤作用。总之，研究表明，ZM-2322具有扩展应用的潜力以及良好的耐受性，是一种有效且高选择性的PKMYT1抑制剂。

598/8：HSK42360：一种有效的、可渗透大脑的BRAF抑制剂，用于治疗BRAF驱动的癌症

BRAF基因突变是人类癌症中最常见的突变之一，存在于 70%的黑色素瘤、50%的甲状腺样癌、10% - 20%的结直肠癌、13%的浆液性卵巢癌、3-7%的非小细胞肺癌等多种肿瘤中。现有的BRAF 抑制剂显著改善了初始临床疗效，然而耐药性以及脑通透性往往限制了其临床应用。HSK42360 是一种有效的 BRAFV600E 抑制剂，在酶水平上的 IC50值为 5nM，适用于接受BRAFi或BRAFi联合MEKi治疗方案后出现BRAF V600E突变、疾病进展或发生脑转移的患者。HSK42360对于包括黑色素瘤A375细胞、乳腺癌DU4475细胞和结肠癌COLO205细胞在内的多种BRAFV600E突变肿瘤细胞系表现出显著的抗增殖活性，对于BRAF野生型细胞具有高度选择性。研究应用脑微转移模型，旨在探索HSK42360在中枢神经系统早期转移中的作用，并通过体内生物发光成像（BLI）监测肿瘤进展，结果显示HSK42360具有高度脑渗透性，并在黑色素瘤脑转移模型中具有有效的抗肿瘤活性，延长了生存期。此外，研究还验证了HSK42360在呈现RAF二聚体驱动模型中可以保持活性的假设，HSK42360在NRASmA375(NRAS Q61K,BRAF V600E)CDX模型中显示出抗肿瘤潜力，支持其用作当前 BRAFi 耐药的后续疗法。总体而言，研究证实了HSK42360是一种新型的脑渗透性BRAF靶向小分子抑制剂，可以在脑转移和RAF二聚体驱动的耐药性肿瘤中表现出出色的抗肿瘤活性。