前言

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于10月24日在西班牙马德里落幕。非小细胞肺癌（NSCLC）作为最常见的肺癌类型，其在ESMO大会上呈现的众多创新疗法吸引了医疗界同仁们的广泛关注。值此，医脉通特邀天津医科大学肿瘤医院张新伟教授、四川省肿瘤医院周进教授和山东省肿瘤医院朱慧教授组成专家团，共同分享本次ESMO 肺癌领域前沿进展和热议话题，解读FLAURA2等重磅研究成果并畅谈研究带来的启迪与思考。

圆桌论道，畅谈ESMO肺癌前沿进展

医脉通：2023 ESMO 大会公布了众多肺癌领域的亮眼治疗方案及数据，可否分享令您印象深刻的研究？在您看来，这项研究会对临床有哪些推动意义？

张新伟教授：本次ESMO大会涌现了肺癌的诸多重磅研究。在肺癌的免疫治疗领域，PERLA研究¹头对头探讨了多塔利单抗和帕博利珠单抗在NSCLC中的应用，解答了不同PD-1抑制剂孰优孰劣的关键问题，研究结果显示两者疗效接近。在免疫再挑战研究中，SAPPHIRE研究²闯关失败，司曲替尼联合纳武利尤单抗治疗既往接受免疫治疗和化疗后疾病进展的NSCLC未达到主要研究终点，免疫耐药仍是困扰临床的重大问题。在肺癌的靶向治疗领域，FLAURA2研究3显示第三代EGFR TKI联合化疗可显著改善患者的生存获益，提示奥希替尼联合化疗是EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗的新选择。同时，肺癌罕见靶点的研究成果也让人惊喜：PAPILLON研究⁴的报阳让EGFR 外显子20 插入突变NSCLC一线治疗再遇生机；国产药HRS-4642在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤中显示出了初步的抗肿瘤活性⁵，满足了这部分患者的未尽之需。总而言之，今年ESMO大会肺癌领域硕果累累，值得深入学习研究。

周进教授：在研究者不断的努力下，新辅助或辅助治疗NSCLC的临床研究相继取得进展，其研究成果令人印象深刻。在围手术期靶向治疗方面，奥希替尼辅助治疗EGFR阳性NSCLC患者的III期ADAURA研究取得突破，开启了靶向辅助治疗元年，引领了靶向辅助治疗标杆。今年ESMO大会上，ALINA研究6也传来捷报，阿来替尼辅助治疗将ALK阳性肺癌患者疾病复发或死亡风险降低76%。可以预见，未来早期驱动基因阳性NSCLC的围手术期靶向治疗的研究领域将是欣欣向荣的景象。此外，早期肺癌围手术期免疫治疗亦取得重大进展，目前CheckMate 816研究⁷是新辅助免疫联合治疗在NSCLC中的标杆，ESMO报道了其CheckMate77T⁸围术期治疗结果，pCR率同CheckMate 816及其他围术期新辅助治疗结果基本一致，EFS（HR值0.58）也取得了有统计学意义的改善，但是否优于CheckMate 816研究单纯新辅助的EFS尚不确切，因此术后是否需要辅助治疗，该研究仍未告诉大家答案。总体而言，上述研究结果的公布为早期肺癌围手术期治疗提供了新的思路，未来早期肺癌围手术期治疗的探索值得期待。

朱慧教授：简而言之，今年ESMO大会上公布了许多肺癌领域的亮点研究，而大热的ADC疗法当仁不让成为了热议的话题。在TROPION-Lung01研究⁹中，Dato-DXd显著改善了既往接受过至少一种治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者的生存获益，打破了NSCLC免疫、靶向治疗耐药后的治疗困境并受到了医疗界同仁们的广泛认可。同时，作为放疗科的医生，我们也比较关注肺癌脑转移的这部分患者，因而FLAURA2研究一经发布便吸引了眼球。

智者共析，揭秘FLAURA2重磅研究成果

医脉通：肺癌靶向联合治疗领域中，FLAURA2研究数据一经报道便引发了临床医生的广泛关注和热议。请您谈谈该项研究的设计亮点及其研究结果具有怎样的临床意义？

张新伟教授：基于第三代EGFR TKI未满足的临床需求，研究者不断进行联合治疗方案的探索以期进一步提升疗效。然而，EGFR TKI的联合治疗之路并非一帆风顺，OSIRAM-1研究¹⁰尝试了奥希替尼与雷莫西尤单抗的组合，但研究最终以失败告终；相较于对照组，阿美替尼联合阿帕替尼一线治疗EGFR突变局晚期NSCLC的主要研究终点也未达到统计学差异¹¹。因此，FLAURA2研究¹²中奥希替尼联合化疗展示出的强大疗效无疑给临床医生和患者带来了惊喜。该研究根据种族（中国亚裔/非中国亚裔/非亚裔）、EGFRm（当地/中心检测）、WHO PS（0/1）进行分层，CNS转移和EGFR突变类型并不作为重要分层因素，而是纳入了预设亚组分析。目前研究的OS尚未达到，成熟度仅为27%，期待通过长期的追踪随访后，奥希替尼联合化疗组的OS能获得阳性结果，届时将会完全改变临床实践。

周进教授：通过剖析FLAURA2研究解决的几个问题可以知道该研究意义所在。第一，三代EGFR TKI单药的临床应用使EGFR突变晚期NSCLC患者的生存期得到延长，但患者的PFS却陷入18-22个月的区间。为此学界近年来不断尝试联合治疗策略以期望打破三代EGFR TKI单药治疗获益的瓶颈。FLAURA2研究突破了三代EGFR TKI的治疗瓶颈，奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的PFS超过22个月，经BICR和INV评估的中位PFS分别为29.4个月和25.5个月，均较对照组有显著的统计学差异。第二，FLAURA2筛选了获益优势人群。既往研究显示，单药治疗L858R亚组疗效总体劣于19Del，但FLAURA2研究提示奥希替尼联合化疗方案可能突破L858R 患者EGFR TKI单药疗效相对有限的困境。第三，实现生存和生活质量的双重获益一直是临床追求的目标。FLAURA2研究中奥希替尼联合化疗的整体安全可控或可助力该组合治疗策略走向长远。

图1 FLAURA2研究设计

图2 FLAURA2研究中经BICR评估的PFS

图3 FLAURA2研究中经INV评估的PFS

患者为先，深剖FLAURA2优势获益人群

医脉通：FLAURA2研究在ESMO大会上公布了其CNS结果，您认为该结果对EGFR突变晚期NSCLC脑转移患者的临床治疗有何指导意义？

周进教授：EGFR突变晚期NSCLC脑转移发生率高，生存预后差，这部分患者的治疗一直是临床的难点。既往肺癌脑转移的治疗方案可能首选靶向治疗、化疗或抗血管生成治疗。而FLAURA2研究的出现，毫无疑提供了另一种治疗选择。奥希替尼联合化疗治疗NSCLC脑转移患者数据出众，可显著降低CNS进展或死亡风险（HR=0.40）。因此，如果患者的体能状态可以耐受化疗，我可能会采取奥希替尼联合化疗的组合模式，并且视情况加上抗血管生成治疗。

朱慧教授：我们团队之前发表的一项回顾性研究显示，奥希替尼联合放疗治疗EGFR突变伴脑转移NSCLC患者的疗效与奥希替尼单药相似，但是奥希替尼联合放疗组中有28.5%的患者出现脑白质病变，并且50%的脑白质病变≥3级¹³。对于这部分患者，是否应该进行放疗，何时进行放疗一直是临床不断探索的问题。通常来说，对于驱动基因阳性脑转移的患者，不建议放疗，而是先用贝伐珠单抗缓解急性期脑水肿，然后用三代TKI控制脑转移病灶。经过上述治疗寡转移的患者，再行立体定向放射治疗（SRS）治疗，这种治疗顺序可能带来更好的疗效和更少的毒副作用。临床认为贝伐珠单抗缓解急性期脑水肿的作用很强，奥希替尼联合化疗的疗效是否能超越奥希替尼联合贝伐珠单抗呢？这或许值得未来进一步解答。事实上，FLAURA2研究已经彰显出奥希替尼联合化疗治疗EGFR突变伴脑转移肺癌的强大疗效，研究结果显示，奥希替尼联合化疗的中位CNS PFS突破30个月，2年CNS PFS率提高近30%，且具有深度持久的缓解。这或许提示该组合策略可使肺癌脑转移患者获得长期生存获益和良好生活质量。

图4 FLAURA2研究中的CNS PFS

靶向联合，探求疗效与风险平衡之道

医脉通：EGFR TKI联合化疗的治疗模式给肺癌患者带来更大生存获益的同时，安全性风险也更高。您如何看待靶向与化疗的联合治疗？在临床实践中，应当如何平衡疗效和风险？

张新伟教授：FLAURA2研究中，含铂化疗的前四个周期显示出一定的毒性，但在随后培美曲塞维持治疗的阶段，毒性明显下降。对此，含铂化疗方案该选择顺铂或是卡铂、是否需要坚持四个周期的含铂化疗这都需引起临床医生关注。通常，临床上认为PS为0的患者更容易耐受化疗，也更容易从中获益。在FLAURA2的亚组分析中，PS为1的患者也显示出了强大的临床获益。因此，我们应从药物的疗效、患者体能状况及耐受性等多方面进行考量，为患者选择最合适的治疗方案。就我个人而言，如果患者需要化疗，我会倾向于选择奥希替尼联合卡铂和培美曲塞的治疗方案，因为这可以提高患者的生活质量。

朱慧教授：朱慧教授：张教授提到的毒副作用引发了我对一个门诊案例的思考。这位患者曾在另一医院接受奥希替尼联合贝伐珠单抗和化疗，结果出现了四度的血小板减少，最终失去了后续的抗肿瘤治疗机会。这个案例告诫我们，对于用药“越多越好”的思路应谨慎。此外，由于病人需要每三周进行一次静脉注射，治疗的便利性降低，这也是值得思考的。总而言之，临床医生应根据患者情况，给予高度精准化治疗，让患者从治疗中得到最大化的获益。

笃定前行，展望EGFR突变晚期NSCLC未来之路

医脉通：如何更好地改进用药策略、提升总体生存率依旧是肺癌领域中值得不断探索的方向。您对EGFR突变晚期NSCLC治疗未来的创新治疗方案有何展望呢？

张新伟教授：实现个体化治疗是临床追求的目标，但在实现这个目标的路上总会面对很多问题。例如随着靶向药物的应用，耐药问题无可避免的发生。临床上迫切需要识别容易发生耐药的患者，并给予适当的治疗以延迟或预防耐药：对于获得性MET扩增的患者，临床上可以应用EGFR 和MET双靶联合解决EGFR TKI 耐药困境；对于原发性MET扩增的患者，可能建议在早期选择特定的MET抑制剂治疗；对于EGFR突变伴TP53和RB1基因变异的患者，可能建议采用EGFR TKI和化疗的联合治疗。总体而言，在制定个体化精准治疗方案时，我们需要综合考虑分子生物学信息、病理类型、个人体力状况、耐受性、经济状况以及医院特定条件等多个因素，这样才能为患者量身定制个体化的治疗方案。

周进教授：FLAURA2研究具有开创性意义，值得尊重。然而，我们也需要考虑如何进一步优化这一模式，这将是未来需要深入探讨和不断努力的重要议题。第一，FLAURA2模式中的长期维持治疗需要病人每三周进行一次静脉注射，治疗的便利性降低。在这种情况下，是否可选择口服药物的组合治疗？第二，是否可以在兼顾各疗法优势的情况下，把化疗“迷你化”？例如，借鉴临床免疫治疗中应用的2周期短化疗，亦或是化疗与靶向药物间插治疗。

朱慧教授：EGFR突变晚期NSCLC治疗领域仍存在许多未解之谜。比如，PD-L1高表达与EGFR TKI原发耐药为何种关系？2018年吴一龙教授团队报道了PD-L1高表达对EGFR突变的NSCLC患者使用第一代EGFR TKI原发耐药的研究，发现PD-L1高表达的NSCLC患者PFS显著降低¹⁴，这与我们中心探索的第三代EGFR TKI与PD-L1表达的研究结果相似。此外，在临床实践中如何选择放疗的时机？我们中心发表的一篇研究显示，接受胸部放疗和同时奥希替尼治疗可能会增加患者放射性肺炎的发生¹⁵，之后的探索显示物理学因素如容积剂量参数V20在诱发放射性肺炎中更为关键，这让我们更重视放疗的准确时机。再者，如何选择更优的放疗手段以降低放疗对大脑的损伤？临床上通常使用高精准度的SRS放疗，包括射波刀和伽马刀；同时我们建议，如果诊疗中心有条件应尽量使用螺旋断层放疗技术（TOMO）技术而非调强放疗技术进行全脑放射疗法，以实现更优的海马保护。

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