前言

中国子宫内膜癌的发病率居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位，发达国家居首位^[1]。 其中晚期子宫内膜癌无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均较短，亟需更加有效的治疗方案,延长患者生存。近年来针对复发或转移性子宫内膜癌开展了许多新的探索性研究，例如免疫+化疗、免疫+靶向治疗等。

DUO-E是第一个国际多中心 III 期临床试验证明了免疫疗法加 PARP抑制剂对晚期或复发性子宫内膜癌的临床益处。在今年10月20~24日召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上首次公布了其研究数据。国际顶尖肿瘤学期刊Journal of Clinical Oncology（IF=45.3）于2023年10月21日同步重磅发表了DUO-E全文^[2]。十分荣幸，医脉通邀请到DUO-E研究PI四川大学华西第二医院尹如铁教授对此次公布的研究结果进行解读，并结合GINECO-UTOLA随机IIb期试验的结果进行点评。

DUO-E光华初绽
为复发或转移性子宫内膜癌患者带来新的治疗方案

DUO-E研究（GOG 3041/ENGOT-EN10）是一项三臂、随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心III期临床试验^[3]，旨在评估一线卡铂和紫杉醇（CP）联合度伐利尤单抗，随后在维持期使用度伐利尤单抗联合或不联合奥拉帕利治疗新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者的疗效。

DUO-E研究中，718名新诊断III、IV期或复发的上皮性子宫内膜癌（不包括肉瘤）患者，按1:1:1随机分组，分别接受每三周一次1120mg 度伐利尤单抗或安慰剂治疗，并联合含铂标准化疗。化疗停止后，患者接受每四周一次的1500mg的度伐利尤单抗或其安慰剂作为维持治疗，或联合服用300mg的奥拉帕利或其安慰剂每天两次，直至疾病进展或24个月。研究的双重主要终点分别是度伐利尤单抗单药组（Arm B）与度伐利尤单抗+奥拉帕利组(Arm C)的PFS。关键次要终点包括OS、客观有效率（ORR）、缓解持续时间（DoR）以及安全性和耐受性。研究分层因素包括患者的错配修复（MMR）状态、疾病阶段以及地域。

图1：DUO-E研究设计

研究结果显示，在ITT人群（N=718），与单独使用化疗相比（A组），度伐利尤单抗加一线化疗后度伐利尤单抗单药（B组）或者联合奥拉帕利（C组）维持治疗分别可以降低疾病进展风险29%和45%，度伐利尤单抗+奥拉帕利组（C组）的中位PFS为15.1个月，而单独化疗组（A组）仅9.6个月。

图2：ITT人群的PFS数据

亚组分析显示，在错配修复功能缺陷（dMMR）人群中，度伐利尤单抗单药组（B组）（未达到 vs 7.0个月，HR:0.42）和度伐利尤单抗+奥拉帕利组（C组）（31.8个月 vs 7.0个月，HR:0.41），相比对照组（A组）均有PFS获益。

在错配修复功能正常（pMMR）人群中，与对照组（A组）相比，度伐利尤单抗联合奥拉帕利（C组）和度伐利尤单抗单药组（B组）分别降低了43%和23%疾病进展风险，联合奥拉帕利维持治疗可进一步延长PFS并降低疾病进展风险，对照组（A组）、度伐利尤单抗单药组（B组）和度伐利尤单抗联合奥拉帕利（C组）的中位PFS分别为9.7个月、9.9个月（HR:0.77）和15.0个月（HR:0.57）。

图3：dMMR和pMMR人群的PFS数据

根据PD-L1状态进行的亚组分析表明，在PD-L1阳性（TAP≥1%）亚组中，度伐利尤单抗单药组（B组）和度伐利尤单抗+奥拉帕利组（C组）相比对照组（A组）的PFS均有获益（9.5个月 vs 11.3个月 vs 20.8个月），疾病进展风险分别下降37%和58%。在PD-L1阴性（TAP<1%）亚组，度伐利尤单抗单药组（B组）和度伐利尤单抗+奥拉帕利组（C组）相比对照组（A组）分别降低了11%和20%疾病进展风险。

图4：PD-L1阳性和PD-L1阴性人群的PFS数据

目前，OS中期分析数据尚不成熟，与单独化疗相比，两种治疗方案都有良好的获益趋势。（度伐利尤单抗单药组vs. 对照组HR:0.77，P=0.120；度伐利尤单抗+奥拉帕利组vs. 对照组HR:0.59，P=0.003）。

图5：ITT人群的OS数据

此外，度伐利尤单抗联合化疗与度伐利尤单抗联合奥拉帕利的安全性和耐受性与既往临床研究中观察到的结果及单个药物的安全性特征大致一致。

图6：总体安全性数据

DUO-E研究达到双主要终点，首次展示了免疫疗法与PARP抑制剂相结合可为新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者带来显著临床改善的潜力，该方案可能成为临床治疗新策略，从而改善患者预后。

GINECO-UTOLA初露锋芒
奥拉帕利维持治疗又添一证

本次大会中，不仅免疫检查点抑制剂联合PARP抑制剂维持治疗取得重大突破，PARP抑制剂单药在子宫内膜癌患者中的维持治疗也获得了新进展。一项双盲、随机对照、多中心IIb期试验^[4]GINECO-UTOLA进一步证实了奥拉帕利在晚期/转移性子宫内膜癌患者维持治疗中的作用。该研究纳入147名既往接受过手术治疗、辅助化疗、放疗和激素治疗，且一线化疗后达到缓解的晚期/转移性子宫内膜癌患者。患者按2:1随机接受奥拉帕利或安慰剂维持治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。并对P53、MMR状态和对先前化疗的反应进行分层。主要终点为ITT人群的PFS。

图7：GINECO-UTOLA研究设计

结果表明，ITT人群中，奥拉帕利组和安慰剂组的中位PFS分别为5.6个月和4.0个月（HR:0.94，P=0.29），在同源重组修复缺陷（HRD）人群中，无论P53状态如何，奥拉帕利组的中位PFS均高于安慰剂组（5.4个月vs.3.6个月，HR:0.59，P=0.02）。在对化疗完全缓解的46名患者中，两组的中位PFS分别达到了8.8个月和3.8个月。而所有亚组的OS均无差异。安全性与其他癌症相似且可接受。

GINECO-UTOLA是首个评估奥拉帕利用于晚期/转移性子宫内膜癌维持治疗的研究，并结合患者的分子状态进行分层分析，该结果提示奥拉帕利维持治疗可延长HRD阳性晚期/转移性子宫内膜癌患者的PFS，也为未来在这一特定人群中进行更深入的PARP抑制剂研究提供了临床依据。

专家点评

目前已有多种免疫检查点抑制剂获批用于晚期或复发性妇科恶性肿瘤的治疗，然而免疫单药的临床获益有限，探索免疫联合化疗、放疗、靶向治疗、双免治疗等模式的研究逐渐成为热点。NRG-GY018^[5]、RUBY^[6]及本次大会公布的GINECO-UTOLA等研究证实了免疫检查点抑制剂+化疗和PARP抑制剂在子宫内膜癌的特定亚组中发挥了出色的疗效。DUO-E研究的精妙设计及创新性的结果进一步表明免疫检查点抑制剂与化疗、PARP抑制剂联合应用产生的协同抗肿瘤活性引人注目。新诊断的晚期或复发性子宫内膜癌患者在度伐利尤单抗联合一线化疗后采用度伐利尤单抗联合或不联合奥拉帕利维持治疗显著延长了全人群的PFS。该结果不仅为我们治疗本组疾病提供了新的治疗策略，也为未来的研究提供了新的方向：MSI-H/dMMR型在子宫内膜癌中的发生率较高，对免疫单药治疗的反应较好；但在pMMR患者中依然存在着巨大的未被满足的临床需求，化疗+度伐利尤单抗+奥拉帕利联合方案凸显了统计学意义和临床意义的PFS改善；对于非MSI-H/dMMR的患者，在肿瘤分子分型指导下采用免疫联合治疗策略可进一步扩大获益人群。另外，在化疗+度伐利尤单抗的组合中加入奥拉帕利维持治疗能够改善PD-L1阳性患者的生存结果。综观DUO-E研究的最新数据，免疫治疗已在子宫内膜癌一线治疗中占据了重要地位，它与PARP抑制剂的联合应用有望重塑子宫内膜癌一线治疗的新格局。