恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种原发于胸膜间皮的罕见且具有高度侵袭性、致命性的恶性肿瘤。由于起病隐匿，MPM初诊时多为晚期，治疗预后差，既往未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者中位总生存期（OS）不足1年，五年生存率不足10%¹。作为预后较差的恶性肿瘤，在过去的15年中，全球范围内没有能够有效延长患者生存的新系统性治疗方案获批。2021年6月，基于CheckMate-743 III期临床研究结果，欧狄沃^®（纳武利尤单抗注射液，俗称O药）联合逸沃®（伊匹木单抗注射液，俗称Y药）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于不可手术切除的、初治的非上皮样MPM成人患者，成为国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，为患者带来了新的治疗选择。

在刚刚结束的ESMO年会上，CheckMate-743研究3年随访数据（摘要号：LBA65）公布，结果进一步证实，与标准含铂化疗相比，O药+Y药一线治疗不可切除的MPM可带来持久的生存获益。9月27日，CheckMate-743中国主要研究者，上海市胸科医院肿瘤科主任陆舜教授在2021CSCO年会罕见肿瘤专场以口头报告的形式带领大家回顾胸膜间皮瘤治疗研究进展，深入解读免疫治疗为晚期胸膜间皮瘤患者带来的临床获益。让我们一起来回顾一下双免疫治疗在恶性胸膜间皮瘤中的研究情况。

CheckMate-743研究：十余年来首个系统性治疗突破，实现长期生存获益

CheckMate-743¹是一项开放标签、多中心、随机Ⅲ期临床研究，入组了605例既往未经治疗、不可手术切除的MPM患者，患者1∶1随机分配接受纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周一次）联合伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次）或培美曲塞/铂类（顺铂或卡铂）治疗。研究将组织学类型（上皮型 vs. 非上皮型）和性别作为分层因素。主要终点为所有随机患者的OS，其他疗效结局指标包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR）等（图1）。

图1：CheckMate-743研究设计

2020年WCLC年会上的主席论坛上，CheckMate-743研究的重磅结果首次公布，之后研究全文也在Lancet杂志发表¹。2021年ESMO年会上，研究者再度更新了CheckMate-743研究随访至少三年（35.5个月）的数据²。

1.双免疫治疗带来长期生存，3年OS率达23%，无论组织学类型均获益

CheckMate-743研究结果显示，双免疫治疗组相比化疗组能够显著延长OS，患者死亡风险降低27%（中位OS：18.1 vs. 14.1个月，HR=0.73）；双免疫治疗组的3年OS率是化疗组的 1.5 倍（23% vs. 15%），有近1/4的患者存活超过3年2（图2）。

图2：CheckMate-743研究总人群OS

此外，患者按组织学类型随机分层，非上皮样和上皮样患者的生存期均有改善，在非上皮样患者中观察到的优势更大。双免疫治疗组中非上皮样患者的中位OS在化疗组不足9个月的基础上延长了近10个月，死亡风险降低了52% (中位OS：18.1 vs. 8.8个月；HR= 0.48)；双免疫治疗组的3年生存率是化疗组的5.5倍（22% vs. 4%）

2.双免疫治疗呈拖尾效应，PFS和DOR优势尽显

双免疫治疗组的3年PFS率为14%，化疗组为1%。双免疫治疗组的DOR是化疗组的近2倍（中位DOR：11.6 vs 6.7个月）；接受双免疫治疗的患者的3年持续缓解率为28%，而接受化疗的患者为0%(图3)。这一结果也提示免疫治疗具有拖尾效应，一旦治疗起效，长期有效。

图3：CheckMate-743研究PFS、ORR/DOR

3.4基因炎症表达特征评分与双免疫治疗生存预后存在一定的相关性

探索性生物标志物分析显示，接受免疫治疗组中较高的炎症基因特征评分（CD8A、PD-L1、STAT-1、LAG-3）与较长的OS相关，但在化疗组没有相关性（图4）。

图4：CheckMate-743研究依据4基因炎症表达特征评分的OS

4.双免疫联合治疗安全性可控，未观察到新的安全信号

在CheckMate-743研究中，双免疫治疗的安全性与既往报道的研究结果一致，未观察到新的安全性信号。双免疫治疗组治疗相关不良事件（TRAEs）发生率与化疗组相当，两组的总体TRAEs发生率分别为80%和82%，3-4 级TRAEs发生率分别为31%和32%。事后分析发现，由于TRAEs终止双免疫治疗并未对患者的长期获益产生负面影响：在接受双免疫治疗的人群中，因TRAEs停药患者的3年OS率为37%，数值上高于全部患者的23%（图6）。

图5：CheckMate-743研究依据4基因炎症表达特征评分的OS

CheckMate-743是首个且目前唯一证实一线免疫治疗能够改善不可切除的MPM患者生存获益的III期临床研究，也是十几年来胸膜间皮瘤系统治疗上取得的第一个重大突破，改写了临床实践。本次随访至少3年的更新数据表明，与标准含铂化疗相比，无论组织学类型如何，一线双免疫治疗不可切除的MPM可带来持久的生存获益，且耐受性良好，进一步支持双免疫治疗作为不可切除的MPM的一线标准治疗。

双免疫治疗潜力无限，继续探索，不断收获

截至目前，以纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为基础的双免疫组合疗法已在五个瘤种的6项III期临床研究中显示出OS获益，包括恶性胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌和食管鳞状细胞癌。

在非小细胞肺癌领域，无论是双免疫联合治疗的CheckMate-227模式，还是双免疫联合加两周期化疗的CheckMate-9LA模式，均展示了双免疫治疗的长久的生存获益和良好的安全性，改写了非小细胞肺癌一线治疗格局3,4。

CheckMate -227 4年随访结果显示，在主要患者人群（PD-L1 ≥1%）中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组患者的四年生存率达到29%，化疗组则为18%（HR：0.76；95% CI：0.65-0.90）。在探索性分析中，针对PD-L1<1%的患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组患者的四年生存率是化疗组的2倍以上（分别为24%和10%；HR 0.64；95% CI：0.51-0.81）(图6)。

 图6：CheckMate -227 4年随访OS结果

CheckMate -9LA结果显示，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及两周期化疗的患者两年生存率达到38%，而接受单独化疗的患者两年生存率为26%。延长随访时间后，接受双免疫联合化疗的患者中位OS达到15.8个月，而单独化疗组患者为11个月（HR：0.72；95% CI：0.61-0.86）（图7）。刚刚结束的2021 WCLC年会，公布了CheckMate-9LA研究的事后分析5，结果显示，无论患者基线是否存在脑转移，相比化疗均能从纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗的联合治疗中获得显著的疗效与生存获益（图8）。而在基线脑转移患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗改善了颅内疗效（颅内PFS 13.5个月 vs 4.6个月， HR=0.36 95%CI 0.22-0.60）（图9）。

图7：CheckMate -9LA研究2年随访OS结果

 图8：CheckMate-9LA研究事后分析基线脑转移及非脑转移患者OS，PFS，ORR及DOR

 图9：CheckMate-9LA研究事后分析基线脑转移患者颅内PFS

随着各项研究的推进，以纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为基础的双免疫组合疗法为患者带来的生存获益得以进一步证实，期待双免疫获批更多适应症，惠及更多的肿瘤患者。

参考文献：

1. Baas P, Scherpereel A, Nowak AK, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet, 2021, 397(10272):375-386.

2. CheckMate-743. 2021 ESMO.

3. CheckMate -227.2021 ASCO.

4. CheckMate -9LA.2021 ASCO.

5. CheckMate-9LA. 2021 WCLC.

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