2021 ASCO年会期间，美国东部时间6月6日下午1点（北京时间6月7日凌晨1点），中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授在全体大会（Plenary Session）进行主题发言，向全世界肿瘤专家报告JUPITER-02研究——特瑞普利单抗联合GP化疗一线治疗复发/转移鼻咽癌（NPC）的三期随机对照临床试验（LBA2）结果。

JUPITER-02研究是自ASCO年会有官方记录以来，首个入选全体大会重磅研究（LBA）发言的、由中国肿瘤专家主导的临床研究，特瑞普利单抗也是首个入选LBA的中国自主创新药物。从无到有，历经艰辛；深耕易耨，收获成果。中国肿瘤学者从参与ASCO到口头报告，从各专科专场口头报告到全体大会主题发言，中国学者不断开拓进取，贡献中国方案，引领指南改变，造福全世界的肿瘤患者。

PD-1抑制剂特瑞普利单抗在复发/转移鼻咽癌治疗的新探索

鼻咽癌（NPC）俗称“广东瘤”，在世界大部分地区发病率较低，但在中国南方和东南亚却较为高发。目前， NPC在全球的发病率为1.2/10万，中国南方高发地区达到20~30/10万。由于NPC的生物学行为、治疗方法、病因和预后等不同于其他头颈部肿瘤，因此NPC患者通常不纳入头颈部肿瘤的临床试验中，例如国外帕博利珠单抗与纳武利尤单抗获批用于治疗头颈部鳞状细胞癌的研究就特别排除了NPC患者。

目前对可切除的复发性NPC患者，指南推荐手术或放疗；对不可切除的复发性鼻咽癌指南推荐放疗联/不联用化疗，或化疗或免疫治疗；对转移性鼻咽癌指南推荐的一线治疗仍是化疗。手术治疗禁忌症较多，且传统开放式手术严重影响患者生活质量，且即使是目前标准化疗方案吉西他滨+顺铂方案（GP）等，在复发/转移鼻咽癌一线治疗中，疗效依旧不够理想，中位无进展生存（PFS）仅有7个月[1]， 临床治疗仍需探索更有效的一线治疗方案。特瑞普利单抗已于2021年2月在中国获批用于复发/转移性鼻咽癌三线治疗，因此探讨免疫治疗联合标准治疗方案是否能进一步提高疗效更显意义重大。基于此，徐瑞华教授及麦海强教授牵头开展了JUPITER-02研究，评估了特瑞普利单抗或安慰剂联合GP化疗一线治疗复发/转移鼻咽癌的疗效与安全性，这是首个国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的免疫治疗联合标准化疗一线治疗复发/转移性鼻咽癌的Ⅲ期临床研究。

新方案有效且安全性可管理

2018年11月至2019年10月，研究从中国大陆、中国台湾和新加坡的35家研究中心共入组289例患者，随机分配至GP化疗+特瑞普利单抗组（N=146）或GP化疗+安慰剂组（N=143）。

研究结果表明，特瑞普利单抗组患者的PFS显著延长，中位PFS达11.7个月，较安慰剂组8.0个月延长3.7个月！特瑞普利单抗组1年PFS率明显提高了21.5% （49.4% vs. 27.9%）！分层风险比（HR）为0.52（95%CI 0.36~0.74，P = 0.0003），临床获益显著！除此以外，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组的客观缓解率（ORR）明显增加，缓解持续时间（DOR）显著延长，均呈现统计学显著性差异。

令人惊喜的是，尽管任一组的中位 OS 在目前分析时均尚不成熟，但与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组的死亡风险降低了 40%（HR = 0.60，95% CI：0.364~0.997，P = 0.046），显示了联合治疗组改善总生存的趋势。

在安全性评价方面，特瑞普利单抗组与安慰剂组间的所有不良反应（AE）、≥3级AE、输液反应和致死性AE的发生率均相似，其中最常见AE为血液学毒性。特瑞普利单抗组中免疫相关AE（irAE）和≥3级irAE的发生率较高，最常见的irAE是甲状腺功能减退以及免疫相关性皮疹。本研究总体安全性较好，可管理，与单独化疗相似，未见新的安全性信号。

新方案对PD-L1阳性和阴性患者均有效

在所有关键亚组中，包括年龄、性别、基线ECOG体能状态评分、基线疾病分期、基线EBV拷贝数和基线PD-L1表达水平亚组，均观察到特瑞普利单抗治疗能够改善PFS，不管是PD-L1表达阳性或者是PD-L1表达阴性患者均可从特瑞普利单抗联合化疗的治疗中获益。

新方案有望成为复发/转移鼻咽癌一线治疗新标准

毋庸置疑，特瑞普利单抗联合GP方案疗效显著，安全性良好。其OS将在最终PFS分析时进行第二次期中分析，并作最后统计。基于JUPITER-02研究的优异临床数据，我国国家药品监督管理局（NMPA）已受理特瑞普利单抗联合化疗用于晚期未接受过系统性治疗的复发/转移鼻咽癌患者一线治疗的上市申请。相信随着特瑞普利单抗后续数据的公布，其联合化疗方案或将成为复发/转移NPC一线治疗的新标准！

试验结果总结

与单用化疗组（安慰剂+化疗，即安慰剂组）相比，特瑞普利单抗联合化疗组的 PFS 显著改善（HR = 0.52；95% CI: 0.36 ~ 0.74；双侧 P = 0.0003），两组中位 PFS 分别为 11.7 个月与 8.0 个月；

特瑞普利单抗组与安慰剂组的 1 年 PFS 率分别为 49.4% 和 27.9%；

亚组分析显示，高 PD-L1 表达（TC 或 IC ≥ 1%；HR = 0.59；95% CI：0.388 ~ 0.893）或低 PD-L1 表达（TC 和 IC< 1%；HR=0.35；95% CI：0.153 ~ 0.808）组均观察到PFS改善；

特瑞普利单抗组和安慰剂组的ORR 分别为 77.4% 和 66.4% (P = 0.033)，中位 DoR 分别为 10.0个月与5.7 个月（HR = 0.50；95% CI：0.33 ~ 0.78，P = 0.0014）；

尽管在分析时，两组的中位 OS均未达到，但与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组的死亡风险降低了 40%（HR = 0.60；95% CI：0.364 ~ 0.997；P = 0.046）；

安全性分析显示，特瑞普利单抗组与安慰剂组≥3级不良事件 (AE)（89.0% vs 89.5%）、导致治疗停止的AE（7.5% vs 4.9%）和致命性AE（2.7% vs 2.8%）的发生率相近；特瑞普利单抗组免疫相关AE（39.7% vs 18.9%）和≥3 级免疫相关AE（7.5% vs 0.7%）更为常见。

结语

近几年，免疫治疗的出现使肿瘤治疗得到了突破性进展，而鼻咽癌免疫治疗也成为重要的研究方向。本次徐瑞华教授及麦海强教授牵头的JUPITER-02研究是目前全球样本量最大的鼻咽癌免疫治疗Ⅲ期研究，也是中国首个入选ASCO年会全体大会的创新药物研究报告，其意义之深远不言而喻。“晚期鼻咽癌的治疗进展一直落后于其他癌症”，ASCO 首席医疗官兼执行副总裁 Julie R Gralow, FACP, FASCO博士, 在ASCO有关该试验的官方新闻稿中评论道，“JUPITER-02 研究的发现为晚期鼻咽癌患者提供了新的希望，改变了我们对他们的治疗方式。”

JUPITER-02研究成果有望在未来改变鼻咽癌临床实践。希望通过一代代中国学者坚持不懈地努力探索，让鼻咽癌患者得到更精准的治疗，也为全球的患者带来更多的希望，使鼻咽癌的研究持续问鼎国际舞台！

参考文献

[1] Zhang L, Huang Y, Hong S, et al. Gemcitabine plus cisplatin versus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet, 2016, 388(10054):1883-1892.

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