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2021年1月28-31日，期待已久的肺癌领域学术盛宴——第21届世界肺癌大会（WCLC）正式拉开帷幕。KEYNOTE-024研究证实了帕博利珠单抗单药在肿瘤表达PD-L1[肿瘤比例评分（TPS）≥50％]晚期非小细胞肺癌（NSCLC）人群中的治疗价值，那么免疫联合治疗能否进一步提升疗效？在本次WCLC会议的主席论坛专场，研究者公布了III期研究KEYNOTE-598的结果。

背景

KEYNOTE-024研究表明，在PD-L1 TPS≥50％且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC患者中，帕博利珠单抗单药一线治疗相比含铂化疗显著改善患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），并且具有更好的安全性。KEYNOTE-598（NCT03302234）是一项随机，双盲，III期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合伊匹木单抗相比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1 TPS≥50%且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC患者是否可以进一步提高疗效。

方法

符合条件的患者按照1：1的比例随机分配接受伊匹木单抗 1 mg / kg Q6W或安慰剂，最多18个周期。两组患者均接受了帕博利珠单抗200mg Q3W，持续35个周期。根据ECOG PS（0 vs 1），地区（东亚 vs 非东亚）和组织学（鳞状 vs 非鳞状）随机分组。主要研究终点OS和PFS的分析是基于意向治疗(ITT)人群（根据RECIST v1.1进行的盲目的独立中央评价）。

结果

2018年1月12日至2019年8月22日，该研究共纳入了568例患者，按照1：1的比例被随机分配接受帕博利珠单抗+伊匹木单抗（n = 284；治疗282位）和帕博利珠单抗+安慰剂（n = 284；治疗281位）。截至2020年9月1日，中位随访时间为20.6个月，帕博利珠单抗+伊匹木单抗组有21.3％的患者正在治疗中，而帕博利珠单抗+安慰剂组这一比例为23.8％，中位治疗周期比为10 vs 15。两组患者基线特征保持平衡。

帕博利珠单抗+伊匹木单抗组的中位OS为21.4个月，而帕博利珠单抗+安慰剂组为21.9个月（HR，1.08 [95％CI，0.85-1.37]；P = 0.74）。

图1 OS

帕博利珠单抗+伊匹木单抗组的中位PFS为8.2个月，帕博利珠单抗+安慰剂组为8.4个月（HR，1.06 [95％CI，0.86-1.30]；P= 0.72）。

图2 PFS

两组的客观缓解率（ORR）均为45.4％；帕博利珠单抗+伊匹木单抗组中位持续缓解时间（DOR）为16.1个月，而帕博利珠单抗+安慰剂组为17.3个月。

图3 ORR和DOR

帕博利珠单抗+伊匹木单抗组与治疗相关的不良事件(TRAE)发生率为76.2％，而对照组为68.3％；两组3-5级TRAE发生率分别为35.1％和19.6％;导致死亡的TRAE发生率分别为2.5％和0％，导致停药的TRAE发生率分别为25.2％和10.7％。

帕博利珠单抗+伊匹木单抗组有44.7％的患者发生了免疫介导的AEs和输注反应，对照组这一比例为32.4％，两组3-5级AEs发生率分别为20.2％和7.8％，导致死亡的AEs发生率分别为2.1％和0％，导致停药的AEs发生率分别为14.9％和5.3％。

图4 不良反应

根据观察到的疗效和安全性，独立数据监测委员会（DMC）建议停止研究，该委员会认为联合治疗的获益/风险比不支持继续进行试验。

结论

该研究表明，帕博利珠单抗联合伊匹木单抗相比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1 TPS≥50%且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC患者并不能改善疗效，并且毒性更大。这些数据进一步支持了帕博利珠单抗单药仍然是PD-L1高表达转移性NSCLC的标准治疗。

参考文献：

PS01.09 - Pembrolizumab Plus Ipilimumab vs Pembrolizumab Plus Placebo as 1L Therapy for Metastatic NSCLC of PD-L1 TPS ≥50%: KEYNOTE-598