受新冠肺炎疫情的影响，一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会今年将于5月29日～31日首次以线上虚拟会议的形式举办。黑色素瘤是最早启动免疫治疗临床研究的瘤种，在国内外均积累了很多研究成果与临床经验。本届ASCO年会上，黑色素瘤领域哪些研究值得关注呢？

摘要10003 II期临床试验：评估大于2个剂量的纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合免疫治疗的的必要性。

背景：对于不能切除的III / IV期黑色素瘤患者，应给予4个剂量的纳武利尤单抗+伊匹木单抗,但是4个剂量是否是必要的目前仍有争议。回顾性数据显示小于4个剂量联合用药可以减弱毒性而长期获益。目前为止，还没有前瞻性研究评价小于4个剂量的联合用药方案对于不可切除的III/IV期黑色素瘤患者的效应。

方法：这项II期、多中心研究共纳入60例不可切除的III/IV期黑色素瘤患者，给予2个剂量的纳武利尤单抗（1mg/kg）+伊匹木单抗（3mg/kg），并在第六周进行CT检查。根据实体瘤评价标准(RECIST 1.1)的完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或没有可测量的肿瘤负荷增加，即病情稳定(SD)来定义良好的抗肿瘤效应(FATE)并停止联合治疗，转换为纳武利尤单抗维持治疗。未在第6周达到(FATE）的病例会接受标准的3和4个剂量的联合治疗，之后纳武利尤单抗维持治疗。主要终点是由第十二周RECIST 1.1标准定义的缓解率(RR)。次要终点包括其他疗效评估和安全性。

结果：41个病例(68%)在第六周达到了FATE。第十二周和任何之后的时间达到最好的整体缓解率（CR+PR）是48%(95% CI: 35.2-61.6%)和53%(95% CI: 40.0-66.3%)。接受1、2、3、4个剂量联合治疗的病例分别为18%、58%、12%、10%。在中位随访时间11个月中，所有级别的治疗相关的毒性反应发生率为100%（57%是3-4级毒性反应），其中3例由于治疗相关毒性反应死亡（2例心肌炎、1例可能是肾上腺功能不全）。有19例第六周未达到FATE且2个剂量后联合治疗未降级的患者中，没有一个病例最终对增加的剂量有反应。

结论：纳武利尤单抗+伊匹木单抗2个剂量似乎能够同时驱动联合治疗的有效性和毒性反应。第六周的早期X线检查结果或许能够区分出对超出2个剂量的联合治疗无反应的患者。我们接下来计划用随机试验来评估1个剂量的联合治疗是否能在毒性反应减弱的同时保持治疗的有效性。Clinical trial information: NCT03122522

摘要10004 II期临床实验:低剂量伊匹木单抗和帕博利珠单抗对使用抗PD-1抗体治疗后进展的黑色素瘤患者具有显著的抗肿瘤活性

背景：抗PD-1抗体+抗CTLA-4抗体联合治疗黑色素瘤相比抗PD-1抗体单药治疗具有更高的反应率，但对于使用抗PD-1抗体治疗后肿瘤进展的黑色素瘤患者的反应率仍需进一步研究。先前的研究结果表明，CTLA-4抑制剂单药对PD-1抗体治疗进展后的患者的反应率在为13%。本研究汇报了使用伊匹木单抗1mg/kg+帕博利珠单抗治疗曾使用抗P-D1抗体治疗后进展的黑色素瘤患者的前瞻性临床试验最终结果(NCT02743819)。

方法：入组患者为未接受过CTLA-4抗体治疗，并且在使用抗PD-1抗体后出现了肿瘤进展的转移性黑色素瘤患者。给予帕博利珠单抗200mg+伊匹木单抗1mg kg，每3周1次，共4个剂量的治疗，之后再予帕博利珠单抗单药治疗2年。主要终点为实体瘤免疫治疗相关评价标准定义(irRECIST)的缓解率(RR)。入组35例后研究达到了主要终点，其中22个可评估病例中的10个实现了应答。试验又以开放标签扩展到70个病例以进一步探索该方案的RR。数据截止日期为2020年1月30日。

结果:70个纳入病例中的67例可评价治疗反应。这些患者先前接受过的治疗包括60例接受了抗PD-1抗体单药治疗，10例接受了以抗PD-1抗体为基础的联合治疗。其中10例在辅助治疗中出现进展。之前使用抗PD-1抗体的中位治疗时间是4.8个月。最终的反应包括4例CR，17例PR，16例SD，在可评估病例中反应率为31%（21/67），所有病例的反应率是30%（21/70）。有4个PR的病例和6个SD病例的反应未被证实，这使得irRECIST定义的反应率在可评价病例和所有病例中降为25%（17/67）和24%（17/70）。中位无进展生存时间为4.7个月(95% CI: 2.8-8.3)，无进展生存达到6个月的病例为45% (95% CI: 33%-57%)。15/70（21%）的病例出现了≥3-4级的药物相关的不良反应，最常见的是腹泻、皮疹和转氨酶升高。肿瘤组织标本的PD-L1检测阳性和阴性与反应率无关。

结论：这是评估伊匹木单抗1mg/kg+帕博利珠单抗治疗方案的最大规模的前瞻性研究，研究证明了这种治疗方案对曾使用抗PD-1抗体治疗后的黑色素瘤患者具有显著的抗肿瘤活性和耐受性。Clinical trial information: NCT02743819

摘要10005 伊匹木单抗单药或联合抗PD-1单抗治疗抗PD-1单抗耐药的转移性黑色素瘤患者

背景：抗PD-1单抗在约30%的黑色素瘤患者引起长期缓解，然而仍有2/3的患者对其耐药（先天或获得性）并将接受进一步治疗。这些患者中有部分人会从伊匹木单抗或伊匹木单抗联合抗PD-1单抗治疗中获益，但这些病人无法被提前区分出来。本研究旨在确定：1.PD-1单抗耐药后对伊匹木单药或联合PD-1单抗治疗的反应率和存活率；2.伊匹木单抗或联合PD-1单抗治疗的反应和存活的临床预测因子。

方法：曾使用抗PD-1单抗耐药并在之后接受了伊匹木单抗或联合抗PD-1单抗治疗的转移性黑色素瘤患者可纳入研究。人口统计学、疾病特征和基线血液指标均被纳入检测。本研究采用了单变量、多变量和向后消除技术分析来建立反应和总生存的预测模型。

结果：对抗PD-1单抗产生耐药的330例转移性黑色素瘤患者中（中位进展时间为2.9个月 [0.5 – 42.3]，12%辅助治疗、88%转移、70%先天性、30%获得性），161例（49%）之后接受了伊匹木单抗单药治疗，169例（51%）接受了伊匹木单抗+PD-1单抗联合治疗。两组之间的初始特征相似，M1D期分别为27%和34%，乳酸脱氢酶升高的分别为38%和40%，但伊匹木单抗单药治疗组ECOG评分≥1的病例比联合治疗组更多，分别为60%和34%，以及伊匹木单抗治疗组的BRAF基因突变较少，两组分别为21%和37%。从开始伊匹木单抗单药或联合PD-1单抗治疗起计算，中位随访时间为22.3个月(19.8 - 25.8)，反应率(RR)为22%，在联合治疗组更高，两组分别为31%和12%。第一年的无进展生存率和总生存率为20%和48%，联合治疗组和伊匹木单抗单药治疗组分别为27%/57%和13%/38%(p < 0.01)。既往PD-1单抗的用法和反应不影响对伊匹木单抗单药或联合PD-1单抗的反应。多数病人使用PD-1单抗辅助治疗后进展的又使用了伊匹木单抗+PD-1单抗(88%)，这些人的反应率是33%。使用PD-1单抗和伊匹木单抗+/-PD-1之间有间隔或使用其他药物都不影响对伊匹木单抗+/-PD-1的反应。BRAF野生型和BRAF突变型的反应率相近，分别为23%和21%。在BRAF野生型的病人中，伊匹木单抗联合PD-1单抗的反应率比伊匹木单抗单药更高（38% vs 9%, p < 0.01），但对于BRAF突变型的患者，两种疗法的反应率相似（24% vs 19%）。三分之一的BRAF突变患者曾使用过BRAF抑制剂治疗，这些人的反应率相较未使用过BRAF抑制剂的患者反应率更低（13% vs 25%, p > 0.05）。高级别的毒性反应在伊匹木单抗单药和伊匹木单抗联合组中的发生率相似（34% vs 30%, p = 0.48），并且毒性反应与反应率无关。III期/M1A/M2B，LDH正常以及使用伊匹木单抗联合PD-1单抗是反应的最好预测因子(AUC = 0.69)。这些因素中，除了性别以外，ECOG评分=0，BRAF突变，使用PD-1后进展或复发> 3个月，以及没有骨代谢病，都是总生存期延长的最佳预测因子(AUC = 0.74)。

结论：对PD-1单抗耐药的患者，伊匹木单抗联合PD-1单抗具有更高的反应率(RR)，更长的生存期以及相似的高级别毒性反应。反应和生存的预测模型有助于为使用抗PD-1抗体后进展的患者选择伊匹木单抗单药治疗或伊匹木单抗联合PD-1抗体治疗。

摘要10007 特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗转移性黏膜黑色素瘤

背景：相较于皮肤黑色素瘤，转移性黏膜黑色素瘤对PD-1抑制剂的反应较差。另一方面，血管内皮生长因子（VEGF）发挥重要的免疫抑制作用，由此VEGF抑制剂与PD-1抑制剂联合用于转移性黏膜黑色素瘤治疗或能够有效。特瑞普利单抗于2018年12月被批准用于转移性黑色素瘤的二线治疗。为此研究者开展此项研究，旨在评估特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗转移性黏膜黑色素瘤的安全性和临床疗效。

方法：入组的转移性黏膜黑色素瘤患者接受特瑞普利单抗（1或3 mg/kg，Q2W）联合阿昔替尼（5 mg，BID）治疗，直至疾病进展、发生不可接受的毒性或自愿停药。每8周进行一次疗效评估，同时还对PD-L1表达水平、肿瘤突变负担（TMB）和基因表达谱（GEP）等与临床反应的相关性进行了评估。

结果：2017年4月到2018年4月，共入组33例转移性黏膜黑色素瘤患者。97%的患者出现与治疗相关的不良事件（TRAE），39.4%的患者出现3~4级TRAE。最常见的TRAE包括腹泻、蛋白尿、手足综合征和甲状腺功能低下。仅一例患者因TRAE中断治疗。在29例初始治疗的转移性黏膜黑色素瘤患者中，有14例PR，11例疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为48.3%，疾病控制率（DCR）为86.2%。中位疾病控制时间（DOR）为13.7个月，中位无进展生存（PFS）期为7.5个月，中位总生存（OS）期可达20.7个月。截至本次采访时的最近数据，其中1例PR患者已经变为CR。此外，PD-L1表达水平、TMB在是否获益人群中没有显著差异，在八个选定的免疫相关基因和四个血管生成相关基因的GEP得分与临床反应密切相关。

结论：特瑞普利单抗联合阿昔替尼是转移性黏膜黑色素瘤领域很有前景的治疗选择。选定的免疫相关基因和血管生成相关基因的GEP评分可能会预示患者对该联合治疗方案的有效程度。当前，已经展开一项随机Ⅱ期临床试验用于比较特瑞普利单抗联合阿昔替尼与单药特瑞普利单抗或单药阿昔替尼治疗的疗效。

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