导读：受新冠肺炎疫情的影响，2020年5月29日～31日，一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会首次以线上虚拟会议的形式举办。本次ASCO年会上有两项Avapritinib（阿泊替尼，Ayvakit，BLU-285）相关的研究结果公布，其中一项是由我们中国专家李健教授作为第一作者发布的，引起了业内人士的广泛关注。对此，我们特邀北京大学肿瘤医院李健教授为我们点评这些精彩的研究，以飨读者！
Avapritinib在不可切除或转移性GIST中国患者中治疗安全有效，RP2D为300 mg Qd [1]
既往研究证实，超过85％的GIST与KIT或PDGFRA基因突变相关。Avapritinib是一种靶向KIT/PDGFRA活化环突变体的有效的选择性小分子抑制剂。最近，基于既往NAVIGATOR研究中可靠的ORR数据（84％），FDA批准了Avapritinib用于携带PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）的不可切除或转移性GIST患者的治疗。2020 ASCO中，中国专家李健教授作为第一作者，发布了一项GIST领域关于Avapritinib在中国不可切除或转移性GIST患者中安全性、药代动力学（PK）与疗效的I/II期研究中剂量递增部分的初步结果。
该研究纳入了经
在安全性方面，截至2019年12月25日，有12例患者接受了以200 mg Qd或300 mg Qd为起始剂量的Avapritinib治疗（每组6例）。未观察到剂量限制性毒性。大多数治疗期间不良事件（TEAEs）均为1-2级，最常见的是血肌酸磷酸激酶升高（n = 9）与胆红素升高（n = 8）。未出现4-5级TEAE。最常见的3级治疗相关TEAE为
在PK参数方面，Avapritinib被迅速吸收（中位Tmax 2.0-4.0 h），并且在稳定状态下，暴露量与剂量成比例增加；该药物的平均半衰期为42.2-44.4 h，支持Qd给药。
在疗效方面，研究者在首次进行肿瘤评估时发现，在3例PDGFRA D842V突变的患者中（均在300 mg治疗组），有2例患者达到PR，1例患者达到SD。
该研究数据显示，使用Avapritinib 200 mg Qd与300 mg Qd治疗时，患者均普遍耐受；并且，在存在PDGFRA D842V突变的中国患者中，Avapritinib显示出了临床活性。根据中国患者的安全性和NAVIGATOR研究的剂量选择结果，确定300 mg Qd为中国患者的RP2D。初步的安全性，PK和疗效数据支持进一步研究Avapritinib在中国GIST患者中的应用。
胃GIST肿瘤c-KIT基因9、11、13、17外显子与PDGFRA基因18外显子突变频率较高[2]
GIST是一种罕见的胃肠道间质恶性肿瘤，其诊断和治疗与c-KIT和PDGFRA基因突变密切相关。2020 ASCO中，Ekaterina P. Omelchuk教授等汇报了依据c-KIT和PDGFRA基因外显子的突变检测对GIST进行分子遗传分型的临床研究结果。
该研究纳入了2018-2019年在RRIO接受治疗的经免疫组化确诊为GIST的患者（n = 20，中位年龄63.5岁，男/女性各10例，胃部肿瘤）。使用美国GeneJET FFPE DNA纯化试剂盒从FFPE组织中分离DNA。通过Sanger测序检测c-KIT基因第9、11、13、17外显子与PDGFRA基因第18外显子的突变情况。
研究显示，在10例患者中检测到c-KIT外显子的激活突变，包括1个替代突变（p.V560E）和4个缺失突变（p.V559_V560del，p.M552_V555delMYEV，p.W557_V559＞F和p.W557_V559＞C）。这些突变对伊马替尼治疗敏感。在PDGFRA基因18外显子中检测到致病性突变：2例患者存在激活缺失突变（p.I843_D846del IMHD），2例患者存在替代突变（p.D842Y，对伊马替尼治疗耐药）。
因此，20%的GIST患者有望使用Avapritinib进行治疗，该药是2020年FDA批准的首个针对PDGFRA基因18外显子突变的GIST患者的药物。此外，还发现了中性基因突变：在16例患者的c-KIT基因17外显子中存在良性rs1008658突变，在PDGFRA基因18外显子中存在rs3830355突变（3例患者）和沉默突变p.V824V（3例患者）。
该研究数据显示，c-KIT与PDGFRA基因分型可检测出12种临床上的显著突变，在80%的病例中，携带良性多型性和/或单核苷酸多型性SNPs的临床意义未知。结果显示，来自俄罗斯南部的GIST患者中有70％可能对伊马替尼和/或Avapritinib治疗敏感。
专家点评
2020 ASCO年会公布的一项Avapritinib相关的最新研究结果表明，Avapritinib是一种靶向KIT/PDGFRA的选择性小分子抑制剂，在中国不可切除或转移性GIST患者中治疗安全有效，且RP2D为300 mg Qd。众所周知，Avapritinib的剂量爬坡研究对于其临床应用是非常重要的。该研究首次评估了Avapritinib在中国人群中的药代动力学情况，主要观察中国人群使用该药物的安全性、耐受性以及适合的药物剂量。
从初步研究结果来看，Avapritinib在中国人群中的药代动力学参数与西方人群无明显差异；在中国人群中的推荐剂量为300mg Qd，与西方人群的推荐剂量一致。在该研究中，我们还观察到Avapritinib 300mg与200mg治疗组在药物浓度上有一定差异，因此，不建议患者快速降低药物剂量。总体而言，Avapritinib的剂量爬坡研究证实，Avapritinib对于中国人群是安全的、可耐受的，而且没有明显的剂量限制性毒性。Avapritinib有其特定的优势人群，安全性较好，也有非常扎实的临床应用基础。
2020 ASCO中关于Avapritinib的另一项研究发现，胃GIST肿瘤c-KIT基因9、11、13、17外显子与PDGFRA基因18外显子突变频率较高。该研究是从基因角度来展开的。基因分型系统（包括初诊患者的基因分型和常规治疗失败后的继发性基因突变）在临床的应用已经在全面提升，未来也将更为广泛。基因分型系统结果可有效指导优势人群和药物的选择，真正实现精准治疗。除KIT/PDGFRA基因突变以外，未来我们也将采用组织学、液体活检等手段进行更深入的基因分型，进一步指导GIST靶向精准治疗的药物选择。
这些初步研究结果的公布令人鼓舞！我们也期待该药物在GIST患者后续的其他研究中有更出色的成绩！
参考文献：
1 Preliminary safety, pharmacokinetics, and efficacy results from an open-label, multicenter, Phase I/II study of Avapritinib in Chinese patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST). 2020 ASCO, Abstract e23526.
2 High frequency of c-KIT genetic variants in exons 9, 11, 13 and 17 and PDGFRA in exon 18 in gastric GIST tumors. 2020 ASCO, Abstract e23525.
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