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PAKT研究旨在评估Capivasertib联合紫杉醇是否改善未接受治疗的转移性TNBC患者的PFS和其他抗肿瘤活性指标。研究还评估了PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组是否获益更大。近日，该研究发表在《JCO》杂志。

研究背景

三阴性乳腺癌(TNBC)约占乳腺癌的10%-15%。TNBC是一种异质性疾病，具有独特的病理、遗传和临床特征。TNBC的主要治疗手段为化疗，但化疗给患者带来的获益有限，患者通常很快会出现耐药和疾病进展。与其他类型的乳腺癌相比，TNBC患者的疗效较差，中位生存期约为1年。

TNBC中磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT信号通路经常被激活，同时常见PTEN缺失。PI3K/AKT通路的激活与不良预后存在关联。多项临床前研究表明，抑制AKT通路可以增加化疗用于TNBC的疗效，减少耐药。Capivasertib(AZD5363)是一种高选择性口服小分子AKT抑制剂，Capivasertib在临床前TNBC模型中显示出活性，同时临床前TNBC模型发现Capivasertib和紫杉烷类药物之间存在协同作用。

PAKT研究旨在评估Capivasertib联合紫杉醇是否改善未接受治疗的转移性TNBC患者的PFS和其他抗肿瘤活性指标。研究还评估了PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组是否获益更大。

研究方法

患者被随机分配(1:1)接受紫杉醇+Capivasertib或紫杉醇+安慰剂治疗。紫杉醇在28天周期的第1、8、15天以90mg/m2静脉滴注的方式给药。患者每天接受两次400mg口服Capivasertib或安慰剂，每周一次间歇性给药。在28天周期的第1、2、3周的第2-5天对患者进行治疗，直至疾病出现进展或出现不可接受的毒性。如果患者在疾病进展前中止紫杉醇治疗，则可继续单独接受Capivasertib或安慰剂治疗。如果患者出现不良事件(AE)，Capivasertib或安慰剂可减少至每天两次320mg，随后可减少至每天两次240mg。出现毒性的情况下Capivasertib或安慰剂最多可停用4周。研究主要终点为无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存期(OS)、总缓解率、临床获益率、缓解持续时间、其他疗效终点及安全性。 

研究结果

2014年5月至2017年6月，6个国家/地区42个医疗中心的140例患者随机分配接受Capivasertib+紫杉醇或安慰剂加紫杉醇。除内脏疾病(p=0.04)外，治疗组之间患者肿瘤特征无显著差异。患者中位年龄为54岁，69%的患者具有内脏受累，46%的患者转移至3个及以上器官。大部分患者接受了辅助或新辅助治疗(77%)，其中57%的患者先前接受过紫杉烷类药物治疗，18例患者患有新发转移性疾病。

数据截止时(2018年1月)，每组仍有6名患者接受治疗。Capivasertib组中更多患者出现给药中断或延后(34%vs15%;P=0.02)或需要降低剂量(17%vs2%，P=0.01)。两组中位相对剂量强度无明显差异。与安慰剂组相比，Capivasertib组的中位治疗时间更长。

两组不良事件的发生率相似(P=0.27)，但Capivasertib组中严重不良事件(3-4级)的发生率显著更高(P=0.01)。Capivasertib组中最常见的不良事件为胃肠道疾病(腹泻、口腔炎、食欲下降、恶心、呕吐)、脱发、神经病、疲劳、感染和皮疹。Capivasertib组中54%的患者(68名患者中37名)和安慰剂组中26%的患者(70名患者中18名)出现3-4级AE。两组中最常见的3-4级AE为腹泻(13%vs1%)、感染(4%vs1%)、中性粒细胞减少(3%vs3%)、皮疹(4%vs0%)和疲劳(4%vs0%)。

中位随访达18.2个月(95%CI:13.5-24.0)时，112名患者疾病出现进展。其中51名患者来自Capivasertib组，61名患者来自安慰剂组。Capivasertib组的中位PFS为5.9个月(95%CI:3.8-7.5)，安慰剂组的中位PFS为4.2个月(95%CI:3.5-5.2)(风险比[HR]:0.74;95%CI:0.50-1.08;单侧p=0.06;双侧p=0.11)。

具有PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者亚组中，Capivasertib组的中位PFS为9.3个月(95%CI:3.7-17.7)，安慰剂组的中位PFS为3.7个月(95%CI:1.9-5.9)(HR:0.30;95%CI:0.11-0.79;两侧P=0.01)。无PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者亚组中，Capivasertib组的中位PFS为5.3个月(95%CI:3.5-7.3)，安慰剂组的中位PFS为4.4个月(95%CI:3.5-5.7)(HR:1.13;95%CI:0.70-1.82;双侧P=0.61)。

Capivasertib组的中位缓解持续时间为7.6个月(95%CI:5.6-12.5)，安慰剂组为7.3个月(95%CI:3.5-9.1)。具有PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者亚组中，Capivasertib组的中位缓解持续时间为13.3个月(95%CI:8.9-NR)，安慰剂组的中位缓解持续时间为3.5个月(95%CI:3.5-NR)。

数据截止时，共74名患者死亡(53%)。Capivasertib组中33名患者死亡(47%)，安慰剂组中41名患者死亡(59%)。Capivasertib组的中位OS为19.1个月(95%CI:10.9-20.9)，安慰剂组的中位OS为12.6个月(95%CI:10.4-16.9)(HR:0.61;95%CI:0.37-0.99;双侧p=0.04)。具有PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者亚组中，Capivasertib组尚未达到患者的中位OS，安慰剂组患者的中位OS为10.4个月(95%CI:4.0-NR)(HR:0.37;95%CI:0.12-1.12;双侧P=0.07)。无PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者亚组中，Capivasertib组的中位OS为16.6个月(95%CI:10.8-20.4)，安慰剂组为13.2个月(95%CI:10.8-17.3)(HR:0.84;95%CI:0.48-1.49;双侧p=0.56)。

讨论

 

研究显示，与安慰剂组患者相比，接受Capivasertib治疗的患者PFS和OS更长。虽然总体人群中PFS的增长较小，但PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者获益更为明显，中位PFS延长了5.6个月，中位缓解持续时间延长了9.8个月。紫杉醇联合Capivasertib后显著延长患者OS，从12.6个月延长至19.1个月。PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者亚组中，OS获益更为明显。

PARK研究结果与LOTUS研究结果基本一致，为ATK抑制剂治疗TNBC提供了进一步证据。LOTUS是一项评估ATK抑制剂Ipatasertib联合紫杉醇一线治疗转移性TNBC疗效的II期研究。该研究发现，紫杉醇联合Ipatasertib后可将患者的中位PFS从4.9个月延长至6.2个月。初步的OS数据也显示约5个月的改善趋势。

患者对Capivasertib联合紫杉醇的耐受良好，最常见的AE为胃肠道疾病，主要为临床可控的轻度或中度腹泻。Capivasertib组中常见高血糖症，但后遗症较少。总体而言，Capivasertib的毒性与其他AKT抑制剂相似，并且毒性基本限于已知的AKT抑制作用。虽然Capivasertib组调整剂量的频率更高，但是两组患者的剂量强度对比也反映了Capivasertib联合紫杉醇较好的耐受性。

虽然本研究存在一定局限性，但PAKT研究为少数改善转移性TNBC患者PFS和OS的研究。PAKT研究和LOTUS研究为“抑制AKT通路可能改善患者预后”这一观点提供了重要的证据。

参考文献：Peter S, Jacinta A, Stephen C, et al. Capivasertib Plus Paclitaxel Versus Placebo PlusPaclitaxel As First-Line Therapy for Metastatic Triple-Negative Breast Cancer: The PAKT Trial. jco.org. 2019 Dec 16. doi: 10.1200/JCO.19.00368

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