作者：武小冬 谢建连
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恶性肿瘤
一、发生机制
恶性肿瘤高钙血症的发生机制主要有以下3 种：
（一）肿瘤分泌甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroidhormone-related protein, PTHrP)
80%恶性肿瘤高钙血症是由于PTHrP 的分泌，这也称为恶性肿瘤体液性高钙血症(humoral hypercalcemia of malignancy, HHM)。HHM 中最常见的肿瘤有鳞癌(肺、头颈部)、肾癌、
PTHrP 是一种正常的基因产物，表达于多种神经内分泌组织、上皮组织及来源于中胚层的组织。PTHrP 与PTH 存在一些同源性，因此能与相同的PTH-1 受体结合进而活化受体后通路。这使得PTHrP 具有部分与PTH 相似的作用，包括增加骨质吸收及远端肾小管对钙的重吸收，以及抑制近端小管对磷酸盐的转运。
在HHM 患者中，存在骨质吸收和骨形成解偶联，导致大量钙从骨流入循环中，同时肾对钙的清除能力降低，这两者共同导致HHM患者发生显著的高钙血症。
（二）溶骨性转移伴局部释放细胞因子(包括破骨细胞活化因子)
约20%的恶性肿瘤高钙血症是由溶骨性转移所致。肿瘤细胞诱导局部骨质溶解在一些发生骨转移的实体瘤中常见，尤其是乳腺癌。在溶骨性转移中观察到的骨破坏主要由破骨细胞介导，不是肿瘤细胞的直接作用。事实上，肿瘤产生的许多因子可刺激破骨细胞在局部生成和发挥作用，从而增加骨吸收进而导致高钙血症。
在正常人中，25-羟维生素D(骨化二醇)通过肾脏中的1-羟化酶转化为1,25-二羟维生素D(骨化三醇，最具活性的维生素D 代谢产物)，该酶受PTH 的生理性控制。但是，以淋巴瘤为例，1,25-二羟维生素D生成抑制的缺乏是由于恶性淋巴细胞、巨噬细胞或两者以PTH 非依赖的方式将25-羟维生素D 在肾外转化为1,25-二羟维生素D，血清高浓度的1,25-二羟维生素D 进而引起肠道钙的吸收增加是高钙血症的主要的机制，同时1,25-二羟维生素D 引起的骨质吸收增加也起到一定促进作用。
肿瘤异位分泌甲状旁腺激素(parathyroid hormone PTH)也可引起高钙血症，但这种情况很少见。
二、治疗措施
高钙血症是晚期肿瘤的严重并发症，通常暗示着预后不佳。一项包括220 名确诊鳞癌相关高钙血症患者的回顾性研究表明：确诊高钙血症后的中位存活时间为64 天（1-197），影响预后的独立因素有脑转移（HR=2.58,CI(1.03-6.45)),校正后的血钙浓度>3 mmol/l (HR=1.45，CI (1.05-2.01))以及低蛋白血症 (HR=1.48 CI (1.07-2.04)).一旦发现高钙血症，应早期积极给予降血钙等治疗，以尽可能提高患者生存期及生活质量。
参考文献：
1. Stewart AF. Clinical practice. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med 2005; 352:373.
2. F. Le Tinier, M. Vanhuyse, N. Penel.Cancer-associated hypercalcaemia in squamous-cell malignancies: a survival and prognostic factor analysis.Int J Oral Maxillofac Surg. 2011;40(9):938-42.
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