作者：因果

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。

结直肠癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，具有发病率高，病死率高，治愈率低等特点[1]。Chin J Cancer Res2018年公布的一项数据显示我国结直肠癌发病率居于男性第4位，女性第3位，死亡率居于男性第5位，女性第4位[2]。 

结直肠癌早期诊断率低，大多数患者在发现时已处于中晚期，化疗成为转移性或局部晚期结直肠癌的主要治疗手段。但传统化疗药物毒副作用大、耐受性差，预后不尽理想[3]。

近年来，分子靶向治疗因其具有靶点明确、特异性强、安全性高、毒副作用小等特点，成为晚期肿瘤综合治疗的研究热点。

EGFR过表达与结肠癌发生密切相关

表皮生长因子受体（EFGR）具有酪氨酸激酶（TK）活性，当它与表皮生长因子结合后可以启动细胞核内有关基因的表达，促进组织细胞的分裂、增殖。

目前，在多种肿瘤组织中已经检测到EGFR的过表达，且与胃结肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的预后存在相关性[4-5]。研究[6-7]显示，EGFR表达量的增高，往往与较晚的肿瘤分期、较差的预后以及化疗耐受相关。

因此，抗EGFR的疗效在临床应用中值得期待，尤其在晚期结直肠癌(ACRC)患者中，由于EGFR过表达在这类肿瘤细胞中更为明显[8]，预示着更好的临床获益。

EGFR单克隆抗体—西妥昔单抗（cetuximab）作用于表皮生长因子受体（EFGR）的单克隆抗体西妥昔单抗（cetuximab）是目前研究最为广泛的靶向药物之一，其疗效在多种肿瘤治疗中得到肯定[9]。

西妥昔单抗，英文商品名ERBITUX，中文商品名为爱必妥，为Imclone公司与BMS联合开发。2003年12月首次在瑞士上市，是第一个上市的靶向单克隆抗体。

美国食品与药品监督管理局（FDA）在2004年首次批准西妥昔单抗治疗其他治疗失败的表达EGFR的晚期结直肠癌患者[10]；2006年该药登陆中国；大约有40%的转移性结直肠癌病人具有KRAS基因突变，这些患者对西妥昔单抗治疗无反应，2009年，FDA更新西妥昔单抗的推荐。

目前在全球范围内爱必妥获批的适应症有：转移性头颈部癌，非转移性头颈部癌，转移性结直肠癌，非小细胞肺癌等。

在国内批准的适应症为：爱必妥单用或与伊立替康联用于表皮生长因子受体（EGFR）过度表达的，对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性结直肠癌的治疗。

西妥昔单抗与RAS状态

KRAS基因突变是最常见的大肠癌相关基因改变之一。当KRAS基因呈突变状态时，RAS蛋白持续活化，即使阻断上游EGFR也无法调控下游事件的发生，因此肿瘤会持续生长、增殖甚至转移。

2008年ASCO会议上，KRAS基因突变的研究是大肠癌领域的研究热点[10]。

Bokemeyer等[11]报告的随机Ⅱ期OPUS试验回顾性分析，探讨西妥昔单抗联合FOLFOX一线治疗中KRAS基因突变与疗效的关系。该研究显示对KRAS野生型患者一线西妥昔单抗联合FOLFOX治疗能获得良好的疗效，而KRAS突变型患者加用西妥昔单抗未见疗效获益。

Van Cutsem等[12]对已完成的CRYSTAL研究进行了深入的回顾性分析，探讨西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗中KRAS基因突变型与疗效的关系。发现对野生型患者一线西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗获得了良好的疗效，疾病进展危险度下降32％。

上述临床研究表明西妥昔单抗只能从KRAS野生型ACRC患者中获益，而对于KRAS突变的患者无效。因此KRAS基因状态检测有助于确定西妥昔单抗的疗效，KRAS是第一个可以预测ACRC患者将从靶向治疗药物西妥昔单抗中获益的生物标记物，为个体化治疗方案的确定提供理论依据。

2009年NCCN结直肠癌指南中建议KRAS野生型晚期转移性结直肠癌患者一线治疗可以选择西妥昔单抗联合化疗[10]。

西妥昔单抗的抗肿瘤机制

西妥昔单抗是一种靶向EGFR细胞外区域的IgG1型人/鼠嵌合单克隆抗体，能够在多个层面、多个通道上发挥抗肿瘤作用，它的抗肿瘤作用可以体现在以下三个方面：

①西妥昔单抗可与表达于多种癌细胞表面的EGFR相关结构域特异性结合，竞争性阻断相应的配体，通过抑制TK对与EGFR的结合阻断细胞内信号传导通路，减少基质金属蛋白酶[13-14] (MMP)和血管内皮生长因子(VEGF)的产生，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，发挥抗肿瘤作用。

②西妥昔单抗的人源化成分可与效应细胞如NK细胞的Fc片段受体相结合，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒(ADCC)作用杀伤肿瘤细胞。

③在基因水平上，西妥昔单抗可以下调缺氧因子1-α和Bcl2原癌基因，活化自噬基因Beclin1与hVps34，从而诱导肿瘤细胞自吞噬[15]。

转移性结直肠癌治疗中的地位转变

如今西妥昔单抗已从晚期转移性结直肠癌患者三线治疗药物跃升成为一线治疗药物。随着研究的深入，西妥昔单抗在ACRC患者的治疗中发挥者越来越重要的作用。

1.三线治疗

证实西妥昔单抗三线治疗mCRC的临床研究有NCICCO.17[16]，BOND[17]等。NCICCO.17研究的主要目的是探讨西妥昔单抗对化疗失败而不再接受化疗的晚期大肠癌患者的疗效。

通过572例多重化疗(氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂)失败的患者给予西妥昔单抗或最佳支持治疗（BSC），结果发现西妥昔单抗治疗组的3个月和6个月无病进展率分别为41%、15%，而BSC组为24%、3%。两组OS分别为6.1个月和4.6个月(P＜0.005)，证实西妥昔单抗与最佳支持治疗相比可延长患者的生存期，并能够延缓生活质量的恶化，表现在延缓整体状况和躯体功能的恶化，并且在改善症状上均表现出较为明显的优势[12]，凸显了西妥昔单抗在三线治疗中的作用。

2.二线治疗

西妥昔单抗可以改善伊立替康的耐药性，并取得了很好的临床疗效。2004年西妥昔单抗在美国和欧洲被批准用于晚期结直肠癌的二线治疗。

西妥昔单抗联合伊立替康方案是伊立替康治疗失败的mCRC标准二线治疗，此研究包括欧洲BOND研究、MABEL研究、拉丁美洲LABEL研究和澳大利亚ELSIE研究[18]，所有患者均进行了EGFR检测且伊立替康治疗失败。

结果显示不同人群有效率(RR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)均相似，表明西妥昔单抗提高了RR和PFS。从而巩固了西妥昔单抗二线治疗mCRC的地位。

3.一线治疗

西妥昔单抗联合化疗或单独应用在mCRC的二线、三线治疗中取得了良好的疗效，且耐受良好。随后一线应用的研究也显示了较好的效果。

CRYSTAL研究中，1198例患者随机进入西妥昔单抗+FOLFIRI(伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸钙)组和FOLFIRI组，结果显示联合组mPFS显著延长，分别为8.9个月和8.0个月(P=0.036)，RR显著提高，分别为46.9%和38.7%(P=0.005)，疾病进展风险降低15%[19]。亚组分析显示化疗联合西妥昔单抗可提高肝转移灶的完全切除率。

AIOⅡ期临床研究则是比较西妥昔单抗+XELIRI(卡培他滨、伊立替康)方案与西妥昔单抗+XELOX(卡培他滨、奥沙利铂)方案一线治疗mCRC[20]，结论为西妥昔单抗+XELIRI方案与西妥昔单抗+XELOX方案对mCRC均为有效且可耐受的治疗方案。这些研究奠定了西妥昔单抗治疗mCRC的地位。

一线治疗后，二线继续使用是否有效？

有研究表明抗血管生成靶向药在初次疾病进展后还有一定疗效，那么KRAS野生型mCRC能否在一线使用西妥昔单抗治疗后二线继续使用？意大利的CAPRI-GOIM临床研究[22]帮我们解决了这个问题。该研究用于KRAS外显子2野生型mCRC在一线含西妥昔单抗方案治疗后，评估二线治疗中继续用西妥昔单抗的疗效。

CAPRI-GOIM试验将既往接受一线FOLFIRI（5-Fu+亚叶酸钙+依立替康）联合西妥昔单抗治疗的153例KRAS外显子2野生型的mCRC患者随机1:1分配进二线方案FOLFOX（5-Fu+亚叶酸钙+奥沙利铂）联合西妥昔单抗（简称联合组）或单用FOLFOX（简称单用组）。

主要临床终点是无进展生存（PFS），二代测序（NGS）分析肿瘤组织样本。

研究结果发现，在意向治疗人群（ITT）中联合西妥昔单抗组的中位PFS为6.4月，略高于单用化疗组的4.5个月，但无统计学差异（P= 0.19）。在总生存方面（OS），联合西妥昔单抗组患者的OS有好于单用化疗组的趋势，接近于统计差异（23.7个月 vs 19.8个月，P=0.056）。肿瘤组织样本分析结果显示多重野生型KRAS，NRAS，BRAF和PIK3CA基因肿瘤可能从化疗联合西妥昔单抗获益，同时与单纯化疗相比较，显示出更优的无进展生存期，缓解率，和总生存期。但是西妥昔单抗二线继续使用到底行不行，还是需要Ⅲ期试验来验证。

总结

在转移性结直肠癌患者中，西妥昔单抗的地位正在日益上升，目前，NCCN指南推荐不管是联合标准方案化疗还是单药维持均可在KRAS野生型的晚期或转移性结直肠癌患者中作为一线方案使用。由于并非所有的人群均对西妥昔单抗治疗敏感，且耐药的现象越来越多，通过基因检测等手段找到敏感而特异的预后标志物，实现个体化治疗是临床治疗结直肠癌的一大趋势。期待不久的将来，在胃结直肠癌的靶向治疗方面有更多新的突破，为晚期胃肠癌症患者带来新的希望。

参考文献：

[1]Jemal A，Bray F，Center MM，et al． Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin，2011，61( 2) : 6990．

[2]Chen, W; Sun, K; Zheng, R; et al.Cancer incidence and mortality in China, 2014.[J].Chin J Cancer Res.2018,30(1):1-12.

[3] Gibson RJ，Keefe DM，Lalla RV，et al． Systematic review of agents for the management of gastrointestinal mucositis in cancer patients[J].Support Care Cancer，2013，21( 1) : 313326．

[4]Gao M，Liang XJ，Zhang ZS，et al． Relationship  between  expression of EGFR in gastric cancer tissue and clinicopathological features[J].Asian Pac J Trop Med，2013，6( 4) : 260264．

[5]Lu Y，Jingyan G，Baorong S，et al． Expression of EGFR，Her2 predict lymph node metastasis ( LNM) -associated metastasis in colorectal cancer[J].Cancer Biomark， 2012， 11( 5) : 219226．

[6]Traynor AM，Weigel TL，Oettel KR，et al． Nuclear EGFR protein expression predicts poor survival in early stage nonsmall cell lung cancer[J].Lung Cancer，2013，81( 1) : 138141．

[7]Hernandez-Hernandez OT，Camacho-Arroyo I．Regulation of gene expression by progesterone in cancer cells: Effects on cyclin D1， EGFR and VEGF[J].Mini Rev Med Chem， 2013， 13( 5) : 635-642．

[8] Bronte G，Cicero G，Cusenza S，et al． Monoclonal antibodies in gastrointestinal cancers [J]. Expert Opin Biol Ther，2013， 13 ( 6) : 889900．

[9] Breedveld FC，Kalden JR，Smolen JS． Advances in targeted therapies XIV[J].Ann Rheum Dis，2013， 72 ( Suppl 2) : ii1.

[10] 白春梅,黄凌.西妥昔单抗治疗进展性结直肠癌的疗效与KRAS基因突变状态的关系[J].循证医学,2009,9(03):144-146+149.

[11] Bokemeyer C， Bondarenko I， Hartmann JT， et al． K-RAS status and efficacy of first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer with FOLFOX with or without Cetuximab： The OPUS experience （abstract）[J]. J Clin Oncol， 2008，26：178s．

[12] van Cutsem E， Kohne CH， Hitre E， et al． Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer[J]. N Engl J Med， 2009，360（14）：1408-1417．

[13]Shuman ML，Jensen-Taubman S，Stetler-Stevenson WG． Matrix metalloproteinases: Changing roles in tumor progression and metastasis[J].Am J Pathol，2012，181( 6) : 18951899．

[14]Fink K，Boratynski J． The role of metalloproteinases in modification of extracellular matrix in invasive tumor growth，metastasis and angiogenesis[J].Postepy Hig Med Dosw ( Online) ，2012， 66: 609628.

[15] Li X，Fan Z． The epidermal growth factor receptor antibody cetuximab induces autophagy in cancer cells by downregulating HIF 1alpha and Bcl2 and activating the beclin 1/hVps34 complex [J].Cancer Res，2010，70( 14) : 59425952．

[16] Jonker DJ， O'Callaghan CJ， Karapetis CS， et al． Cetuximab for the treatment of colorectal cancer [J]. N Engl J Med，2007，357（20）：2040-2048．

[17] Cunningham D， Humblet Y， Siena S， et al． Cetuximab monotherapy and Cetuximab plus Irinotecan in Irinotecan refractory metastatic colorectal cancer [J].N Engl J Med，2004，351（4）：337-345．

[18] Wilke H，Buzaid A，Mathias C，et al． Cetuximab in combination with irinotecan in patients after irinotecan failure: an integrated analysis of four studies from different geographic regions[J].  J Clin Oncol， 2008， 26( 20) : 4062．

[19] Cutsem EV，Nowacki M，Lang I，et al． Randomized phase Ⅲ study of irinotecan and 5-FU/FA with orwithout cetuximab in the firstline treat ment of patients with metastatic colorectal cancer ( mCRC) : the CRYSTAL trial[J].  J Clin Oncol，2007， 25 ( 18) : 4000．

[20] Heinemann V，Fischer von Weikersthal L，Vehling KU，et al．Randomized trial comparing cetuximab plus XELIRI versus cetuximab plus XELOX as first line treatment of patients with metastatic colorectal cancer ( mCRC) : a study of the german AIO CRC study group[J].  J Clin Oncol，2008， 26( Suppl) : a 4033．

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)