作者：曹婉莹，，新疆医科大学研究生学院；徐桂萍，新疆维吾尔自治区人民医院麻醉科

缺血再灌注损伤(RI)是指当一个组织或器官因供血不足而处于缺血状态，再次获得血液供应时反而导致其结构破坏和功能障碍的病理现象。RI 常发生于心脏等需要体外循环相关的大血管手术后，被称为心肌缺血再灌注损伤(MIRI)。MIRI 具有高发病率、高病死率等特点，主要发病机制复杂，目前缺乏有效治疗手段，是导致心脏血管等大手术预后不良的主要原因。

心肌再灌注过程可导致多种类型的心肌细胞死亡，包括坏死、细胞凋亡、自噬及铁死亡等，且已有研究证明铁死亡是长时间再灌注期间细胞凋亡的主要形式。本文综述了近年来铁死亡与MIRI 关系的研究进展，以期能为更加全面地了解MIRI 中铁死亡的作用，加强围术期心肌保护及可能的靶向治疗提供参考。

1.　铁死亡概述

铁死亡是由Dixon 等最先发现并命名的一种新型程序性细胞死亡方式。铁死亡通过过量的铁离子积累和脂质过氧化作用，促进心肌细胞的损伤和死亡，而这一过程在心肌缺血再灌注条件下被进一步激活，从而加重心肌损伤。铁死亡在一些病理生理过程中发挥着重要作用，如RI、神经系统疾病等。然而，再灌注损伤后心肌细胞中铁死亡调节的具体机制仍不清楚。

2.　铁死亡调控机制

2. 1　脂质代谢　

脂质代谢与铁死亡密切相关，是驱动铁死亡发生的关键因素。铁死亡的生化特征表现为膜上脂质过氧化物的过度积聚，进而引发致命的离子失衡和膜功能受损。磷脂(PL)是生物膜的重要组成部分，其中含有花生四烯酸(AA)和磷脂酰乙醇胺(PE)的PL 是诱导细胞铁死亡的主要PL；含有多不饱和脂肪酸(PUFA)的PL 在亚铁催化的脂质过氧化反应中具有关键作用，这些PL 在铁死亡过程中的作用主要体现在其可通过过氧化反应影响细胞膜稳定性和一些复杂的细胞死亡机制。

在真核细胞PL 中，sn-1 位置通过酯键与酰基残基相连，或通过醚键与烷基残基相连；而sn-2 位置几乎完全包含酰基残基。因此PUFA 在sn-2 位置通过酶催化或非酶促反应方式发生过氧化反应转化为磷脂过氧化物(PLOOH)，而PLOOH 是铁死亡的关键效应物，最终在细胞中诱导铁死亡。与PUFA 不同的是， 单不饱和脂肪酸(MUFA)已被证实可有效抑制细胞铁死亡，具体机制有待进一步研究， 但目前较被认可的是其可能与PUFA 竞争性结合PL。因此可合理推测脂质的代谢可能通过调节PUFA-PL 与MUFA-PL 的动态平衡影响PL 的结构及特性，进一步决定细胞对铁死亡的敏感性。

2. 2　氨基酸代谢　

谷胱甘肽(GSH)是一种由半胱氨酸、谷氨酸及甘氨酸组成的三肽，是细胞内重要的抗氧化剂。谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4) 作为还原PLOOH 的主要酶，是体内抑制脂质过氧化的主要机制；GSH 作为GPX4 的重要辅助因子也间接影响铁死亡的发生。目前研究发现，当星形胶质细胞在氧化应激情况下，蛋氨酸可通过硫转移途径转化为胱氨酸，然后合成GSH，加强其抗氧化作用。

System Xc-是一种氨基酸逆向转运蛋白，广泛分布在细胞磷脂双层中，以1 ∶ 1 的比例将细胞内谷氨酸与细胞外胱氨酸交换，胱氨酸随后转化为半胱氨酸，从而产生GSH，GSH 在GPX4 作用下可减少活性氧(ROS)和活性氮的产生，从而发挥抗氧化作用，因此细胞外高谷氨酸将抑制System Xc-的转运效率并消耗体内胱氨酸，胱氨酸的减少会直接导致GSH 合成减少，最终导致GPX4 失活，增加细胞铁死亡易感性。一项最近的研究指出，抑癌基因(p53)也可通过抑制System Xc-的关键成分SLC7A11 的表达以抑制细胞对胱氨酸的摄取，从而增加细胞对铁死亡的敏感性。综上，氨基酸代谢途径主要通过调节细胞内氧化还原平衡的方式，影响细胞铁死亡过程，其中System Xc -/ GSH/GPX4 通路是氨基酸代谢调控铁代谢的关键通路。

2. 3　细胞代谢　

铁死亡最初被认为是一种全新的细胞死亡方式，因其病理特征和生化改变与其他方式的细胞死亡(自噬、凋亡、坏死等)完全不同。但最近越来越多的研究已发现铁死亡与其他类型的细胞死亡方式存在共同的调节通路或调节因子。自噬是一种细胞自我降解和循环利用其内部成分的过程，其中铁蛋白自噬是细胞通过自噬机制选择性降解铁蛋白的一种生理过程。过程中， 铁蛋白( 主要是铁蛋白重链1)在自噬体中被降解，释放出铁蛋白结合的铁，使其成为游离铁，从而调节细胞内的铁代谢。这一过程由核受体共激活因子4(NCOA4)介导，NCOA4 能选择性地与铁蛋白结合，并促使其通过自噬体降解。铁蛋白自噬在细胞铁平衡和代谢中扮演着重要角色，能影响细胞内铁离子浓度，进而影响细胞功能和疾病发生，抑制这一过程可显著减少铁死亡的发生。

最新研究证明跨膜蛋白164(TMEM164 )可通过促进脂质过氧化过程中自噬体的形成，在驱动自噬依赖性铁死亡中起关键作用，其具体机制可能是通过促进脂质分解，增加游离脂肪酸的产生，进而促进铁死亡。大量研究均证实自噬与铁死亡密不可分，其通过不同自噬形式，在铁死亡中扮演关键角色，影响铁死亡的发生和发展。细胞凋亡也被称为细胞程序性死亡，是细胞为维持自身内环境稳定，由基因直接调控并执行的一个有序且主动的死亡过程。在特定条件下，细胞凋亡会转化为铁死亡，铁死亡的发生也会增加细胞凋亡易感性。

p53 凋亡刺激蛋白抑制剂(iASPP)在抑制铁死亡方面的作用，表明p53 可能作为连接凋亡与铁死亡的关键分子桥梁。这一发现为铁死亡的调控提供新的视角，提示p53 可能在细胞死亡的不同途径中发挥双重作用。细胞凋亡诱导因子(AIF)在细胞凋亡中的作用已为人所知，但其核转位后在某些细胞中却能促进铁死亡的发生，这一现象为铁死亡的发生机制增添了新的复杂性。

另外，坏死为由极端病理因素(如物理、化学、缺氧等)诱发的被动细胞死亡方式，最近研究揭示了铁死亡可能通过内质网应激(ERS)途径介导肠上皮细胞死亡，从而促进溃疡性结肠炎(UC)的发生。这一发现为铁死亡与病理过程之间的关联提供了新的证据，关于坏死是否可能通过铁死亡途径触发细胞死亡的假设仍需更多的实验验证。研究提示，细胞死亡的不同形式之间可能存在复杂的交叉调控，理解这些机制的交织将为铁死亡的靶向治疗提供更加精准的策略。

2. 4　铁的代谢　

铁是人体必需的微量元素之一，也是人体含量最多的微量元素。铁离子通常以三价铁形式与转铁蛋白结合，通过转铁蛋白通道进入细胞被相应的酶还原成二价铁后参与细胞内各项生理反应，过剩的二价铁会在细胞中不断积累，形成不稳定的铁池。铁池中游离的二价铁会参与芬顿反应，导致ROS的生成，不断累积的ROS 将膜脂过氧化，从而造成细胞功能丧失和细胞死亡，这是铁死亡的经典调控途径之一。因此，参与铁代谢的相关分子也是决定铁死亡的关键分子。铁过载是铁死亡的主要驱动力，因此控制铁离子的摄入可能是抑制铁死亡的重要措施，目前已发现热休克蛋白β-1(HSPB1)可下调转铁蛋白受体蛋白1(TFR1) 的表达，从而减少铁的摄入。

将铁池中不稳定的铁转化为各种稳定状态，减少芬顿反应的发生也是有效抑制铁死亡的途径之一，Sato等已发现铁反应元件结合蛋白(IREB2)的表达上调会促进铁蛋白重链与轻链的合成，诱导铁离子与铁蛋白结合形成稳定状态，可降低细胞铁死亡的易感性。此外，将细胞内的铁转运至细胞外部，也是调控和维持细胞内铁稳态的重要途径之一，已有研究指出，铁蛋白转出蛋白( prominin2) 能促进多泡体(MVB)和外泌体的生成，这些小泡能将铁从细胞内转运出去，从而抑制铁死亡的发生。

大量研究证明，铁代谢对铁死亡的调控核心在于维持铁池的稳定状态，其可能的途径包括控制铁的摄入与转运、增加铁蛋白的表达以储存多余铁、使用铁螯合剂减少细胞内铁的积累。综上所述，铁死亡是一种非凋亡细胞死亡的新模式，涉及多种机制，有关铁死亡的详细调控分子机制仍有待进一步研究。

3. MIRI 与铁死亡

3. 1　铁死亡与MIRI 的关系　

铁死亡与MIRI 密切相关，一个有趣的联系是，临床上缺铁患者的心肌病发病率显著低于铁水平正常患者。随着研究的进展，铁死亡已被确定为MIRI 发病机制中的一种细胞死亡形式。一项前期的临床研究发现，心肌梗死后，患者梗死区域周边残留的心肌中存在铁沉积，这一发现与之前众多铁死亡研究的结果一致，即铁过载是诱发铁死亡的关键因素。另外在心肌缺血时期，无氧代谢会造成细胞内酸性环境，在酸性环境中细胞会加剧芬顿效应中铁离子释放，同时诱导ROS 产生，最终导致与缺血/ 再灌注(I/ R)损伤相关的氧化性损害。

前期研究发现，同时给予去铁胺治疗时，缺血组大鼠心脏损伤无改善，而缺血/ 再灌注组的大鼠心脏损伤显著减轻，因此可以推论铁死亡主要发生在心肌再灌注期，而不是缺血期，再灌注期，位于磷脂sn-2 位置的PUFA 会发生过氧化反应，造成不可逆的氧化损伤，值得注意的是，氧化PUFA-PL 的关键酶花生四烯酸脂氧合酶(ALOX15)是由缺血/ 缺氧诱导的，ALOX15作为脂质过氧化的扳机点，直接介导了细胞的铁死亡。

铁死亡的本质是氧化应激损伤，Li 等研究表明铁死亡通过ERS 途径也参与了糖尿病心肌的I/ R 过程，ERS 的激活会增强细胞对铁死亡的敏感性，而铁死亡的发生又会促使ERS 进一步激活，形成一个恶性循环，进而加重I/ R 损伤程度。在MIRI 过程中，ROS 同样发挥着关键作用，MIRI 期间ROS 不断积累直至造成氧化应激反应，ROS 过量积累还会导致膜脂质过氧化，进而破坏细胞膜的正常屏障功能，最终导致细胞死亡，这与铁死亡发生的核心机制也高度一致。

GPX-4 也参与介导铁死亡以调节MIRI，Dabkowski 等研究表明，GPX-4 在线粒体中的特异性过表达能有效减轻MIRI 导致的心功能不全；铁死亡抑制剂Liproxstatin-1 也被证实可通过保护线粒体的结构完整性、上调GPX4 蛋白水平及减少ROS 的产生显著抑制铁死亡并缓解MIRI。铁死亡作为MIRI中的一个重要靶点，其治疗潜力巨大，能有效减少心肌损伤的发生，改善患者心脏功能，然而要落实铁死亡机制在MIRI 治疗中的实际应用，仍需更多的基础研究揭示其详细调控网络。

3. 2　MIRI 中铁死亡的靶向治疗　

靶向铁死亡被认为是MIRI 的可行治疗方法。一些临床药物已被发现可通过有效抑制铁死亡发挥心脏保护作用，一项以大鼠MIRI 模型为基础的研究发现，右美托咪定(Dex)能通过激活AMPK/ GSK-3β 信号通路进而上调核红细胞2 相关因子2(Nrf2)的表达，为心脏提供保护，抵御MIRI 触发的铁死亡过程；另外，二甲双胍也已被证实能通过激活腺苷单磷酸活化蛋白激酶α(AMPKα)抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX4)的活性以改善心脏I/ R 中的铁死亡；异丙酚预处理也能有效下调溶质运载蛋白16A 家族(SLC16A13)的表达水平，保持心肌细胞形态完整性，保护心脏功能，并通过AMPK/ GPX4 通路减轻心肌细胞的铁死亡，进而逆转MIRI；MAPK 信号通路最近被发现是达格列净(DAPA)的潜在靶点，介导了MIRI和铁死亡的共同机制，在体内和体外，DAPA 处理显著降低了MAPK 磷酸化水平，提示DAPA 可能通过抑制MAPK 信号通路阻断铁死亡，从而预防MIRI。

尽管多种临床药物已被确认能有效抑制铁死亡并改善I/ R 损伤，然而，为全面验证这些药物的有效性和安全性，仍亟需开展大量的临床随机对照试验进行进一步探究。在细胞实验中，Xu 等证明了柚皮素可通过调节Nrf2/ System xc-/ GPX4 轴抑制铁死亡，从而减轻大鼠的MI/ R 损伤；Huang 等证实川陈皮素(一种存在于柑橘类植物果皮中的类黄酮和多酚化合物)能通过抑制长链酰基辅酶A 合成酶4(ACSL4)和NCOA4 相关的铁死亡途径，缓解糖尿病大鼠心肌的I/ R 损伤。白藜芦醇(Res)作为一种强生物活性的天然多酚，其心脏保护作用近年来已被广受关注，Li等进一步证实了Res 可通过减少氧化应激和减轻铁死亡来预防心肌I/ R 损伤。PPAR-α/14-3-3η 通路介导的铁死亡和线粒体损伤也可能是对抗MIRI 的有效治疗新靶点。

除针对心肌I/ R 后的靶向治疗，预处理也是一种有效策略，研究表明臭氧可通过Nrf2/ Slc7a11/ Gpx4 信号通路保护心肌免受I/ R 损伤，凸显了臭氧作为新型围术期心肌功能保护的潜力。靶向铁死亡作为MIRI 的潜在治疗策略，具有重要的临床应用前景，当前研究表明，通过调节铁死亡相关途径，有望有效减轻MIRI，随着分子生物学和药物研发的进展，未来会针对铁死亡在MIRI 中的确切机制开发出更多相关的靶向治疗策略，这为MIRI的治疗提供了新方向。然而，要将这一理论转化为实际的临床治疗方法，仍需进行大量深入的基础研究，揭示铁死亡的具体机制和关键调控因子，且在临床应用前，必须通过大规模的临床试验验证其安全性、有效性及长期疗效。相关临床试验还需考虑到患者个体差异和病程发展，以确保靶向治疗的广泛适应性。

来源：曹婉莹，徐桂萍.铁死亡与心肌缺血再灌注损伤的关系研究进展[J].临床合理用药，2025，18(10):171-175.DOI:10.15887/j.cnki.13-1389/r.2025.10.048.