作者：刘亚萍，高丽丽，孟嘉，东部战区总医院；陈兴东，空军杭州特勤疗养中心疗养四区

从19 世纪40 年代现代麻醉外科诞生到20 世纪90 年代，主流观点认为大脑在全身麻醉及手术过程中不受伤害。1998 年Moller 等在Lancet 杂志发表的具有里程碑意义的前瞻性研究改变了这一认识，该试验发现60 岁以上人群手术后3 个月大约10%的患者存在认知功能障碍。进入21 世纪，围手术期神经科学的研究不断增多，麻醉手术对患者脑功能的影响日益受到关注。2015 年美国麻醉医师协会在华盛顿举办包括外科学、老年神经病学、政府机构等多领域专家的高峰论坛， 探讨术后谵妄(postoperative delirium， POD) 及术后认知障碍(postoperative cognitive dysfunction， POCD)，倡议开展围手术期脑健康行动以保护老年患者脑功能。

近10 年来，围手术期脑健康已成为热点研究领域。2022 年WHO 专家组发布立场性文件及路径图，将脑健康列为优先事项，优化脑健康拓展为跨越疾病类别、从神经发育到老化的多维度广谱健康。围手术期卒中是手术后严重并发症，其中95%为急性缺血性卒中( acute ischemic stroke，AIS)。约7%的手术患者在围手术期发生隐性卒中(影像学显示但无明显临床表现)， 这增加POD 及POCD 的风险。最近研究发现，术前抑郁及焦虑对手术康复具有多种不利影响，且与神经认知障碍的发生相关，提示将精神心理因素列入围手术期脑健康管理的重要性。本文就近年来围手术期神经认知障碍( perioperative neurocognitive disorder， PNCD)、缺血性卒中及抑郁与焦虑的研究进展作一综述。

1.　围手术期神经认知障碍

1. 1　疾病命名　

2018 年，国际麻醉研究会、美国麻醉医师协会、英国《麻醉》杂志及加拿大麻醉协会组成命名共识工作组。为临床研究需要、跨学科交流及与普通人群认知障碍诊断体系接轨，工作组建议使用PNCD 作为术前或术后发现的认知功能障碍总称，与精神障碍诊断与统计手册( DSM-5) 保持一致。POD 指术后7 d 内出现的意识障碍；神经认知延迟恢复( delayed neurocognitive recovery，dNCR)指持续至术后30 d 内的神经认知障碍；术后神经认知障碍( postoperative neurocognitive dysfunction，POCD)指术后30 d 到12 个月之间的神经认知障碍；轻度或中度神经认知障碍( neurocognitive disorder，mild or major，NCD)指术前及术后12 个月后的神经认知障碍。相关命名建议同时在国际主要麻醉学杂志及老年神经病学杂志发表。

1. 2　病因及机理　

研究发现，某些全身麻醉药可促进阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD) 患者脑细胞β-淀粉样蛋白及tau 蛋白聚集，加速AD 病程，这引发了麻醉药可引起神经认知障碍及局部麻醉作为痴呆高风险患者选择的争论。荟萃分析显示，全身麻醉与AD 风险增加无明显关联。最近一项大型随机对照试验发现，老年人髋部骨折采用椎管内麻醉或全身麻醉，其POD 的发生率相似。今后还需设计严谨的长期随访研究，以明确麻醉对POD/POCD 发生的影响。

中枢神经炎症在POD/ POCD 发生发展中起关键作用。手术创伤引起的全身炎症反应导致血浆IL-1、IL-6、TNF-α 等炎症因子水平升高， 进而通过多种机制引发中枢神经系统炎性反应。临床试验发现POD/ POCD 患者血液及脑脊液炎性细胞因子增加；多种动物手术模型显示外周血及中枢神经系统炎性介质上调。研究认为手术创伤可能通过破坏血脑屏障、激活胶质细胞、损害神经元及突触引发POD 及POCD。POCD 发病机理尚未明确，目前认为是围手术期多因素综合作用的结果。已发生大脑结构变化的老龄患者，在手术及麻醉过程发生神经炎性反应、神经内分泌失调及氧化应激反应进而出现脑功能或结构损害。

1. 3　生物标志物研究　

生物标志物研究有助于建立预测个体POD/ POCD 风险的临床评估工具。由于患者脑脊液获取困难，寻找血液标志物成为研发重点。与POD/ POCD 相关的非特异性标志物众多，包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 及S100B 等。荟萃分析显示，S100B 和神经元特异性烯醇化酶是POD及POCD 最具潜力的生物标志物。鉴于POD 及POCD 属于多因素临床综合征，迫切需要通过多个生物标志物测定，结合影像学技术及数学建模，为临床提供有价值的预测方法。

1. 4　危险因素　

荟萃分析提供了多达22 个POD/POCD 的风险因素，但由于纳入研究数量少且存在明显异质性，其临床价值有限。临床意义较为明确的风险因素包括既往谵妄病史、虚弱、营养不良、听力或视力障碍、睡眠不足、酗酒、药物戒断及并发多种全身疾病。可能与POD/ POCD 发生有关的药物包括西咪替丁、苯海拉明、异丙嗪、苯二氮卓类药物、帕金森病药物、抗抑郁药、抗精神病药，其中苯二氮卓类药物、吗啡类药物及抗胆碱能药物的风险最高。

随着老年人手术数量的增加，识别未被诊断的神经变性疾病成为术前评估面临的重要挑战。有资料表明，60 岁以上的非心脏择期手术患者中，37%存在认知功能障碍。其他常见的神经变性病包括AD、帕金森病、路易体痴呆、额颞叶变性及血管性认知障碍等。这类患者已存在脑结构及生化改变，发生POD 及POCD 的风险显著增高。围手术期评估与质量改进协会联合麻醉学、神经病学、老年医学等领域的专家，提出神经变性疾病的筛查方法，建议通过多学科合作，为高风险患者制定个性化麻醉计划。

1. 5　可调控靶点　

睡眠管理、疼痛控制及认知功能维护是优化围手术期脑健康的可调控靶点。应采用组合式睡眠干预，包括环境优化、昼夜节律调节、优先使用褪黑素受体激动剂、肌肉放松训练、按摩及护理流程调整等。及时诊断治疗疼痛，采用多模式镇痛策略，非阿片类镇痛药、区域神经阻滞可有效控制疼痛。认知功能训练是临床改善认知障碍最常见的非药物干预方法。

一项纳入11 个随机对照试验的荟萃分析显示，术前对患者进行记忆力、注意力、解决问题、灵活性及处理速度训练，可显著降低POCD 的发生率(RR= 0. 38， P<0. 001)；认知功能训练组术后认知评分较对照组明显改善(P =0. 001)。术后 4周起，开展为期 8 周的多领域认知训练可使患者数字广度、言语流畅性评分显著增高。今后需进一步开发提升术后患者依从性的认知训练计划，以最大限度发挥干预效果。

1. 6　指南与证据　

2018 年国际围手术期神经毒性工作组发布指南后，其他多个专业学会相继出台了关于PNCD 的建议指南。2021 年围手术期脑健康行动专家组，依据证据强度、潜在影响力及临床可行性，提出6 个关键建议：医护人员教育、认知功能及谵妄筛查、多学科干预预防谵妄、多模式疼痛管理、避免使用抗精神病药、抗焦虑药，尤其是苯二氮卓类药物。

目前各地专业学会关于POD 及POCD 的指南建议在范围及内容上不尽相同。大多数指南建议(62%)未提供循证医学证据水平评估，仅基于专家共识。对来自美国(5 个)、欧洲(1 个)、英国(1 个) 及中国(1 个) 的指南中129 条建议分析显示，A 级证据占30%，B 级别证据占36%，C 级别证据占30%，D 级证据占4%。8 个指南中仅42 个一致性建议(≥2 个指南采纳)，包括风险因素识别、基线神经认知评估、非药物干预、术中监测、避免使用苯二氮卓类药物等。

不一致的建议包括使用局部麻醉、PNCD 药物处理等。被列为A 级推荐的高质量证据均针对POD 的预防策略。A 级推荐内容包括酒精相关疾病、术前认知障碍、虚弱、营养不良、感觉障碍、手术持续时间等为POD 的风险因素；术后5 d 每个班次对所有患者进行POD 筛查；监测麻醉深度以预防POD；充分评估及治疗疼痛预防POD；及时诊断及鉴别诊断POD 并及时治疗。

2.　围手术期缺血性卒中

围手术期卒中定义为手术期间或手术后30 d内发生的缺血性或出血性卒中，非心脏非神经外科手术成年人的发病率为0. 1%~4%。由于多数研究缺乏对神经系统症状评估，真实发病率可能是统计数据的2 ~ 3 倍。超过95%的围手术期卒中为AIS，且大多数(85%) 发生在术后第一周内。

美国大型数据库资料显示，2004 年至2013 年围手术期死亡率及心肌梗死发病率呈下降趋势，但所有年龄组围手术期AIS 发病率均有上升。围手术期AIS多为大血管或心源性栓塞，前循环受累居多，临床症状严重，且检查及治疗常存在延迟。隐性AIS 较显性AIS(具有临床及影像学表现) 更为常见，非血管手术患者中发病率高达7%。研究显示，隐形卒中可使POD 发生的HR 值增高至2. 24( 95% CI1. 06~4. 73)，且患者1 年后蒙特利尔认知评估量表评分平均下降2 分。

2. 1　危险因素　

普通人群中心血管疾病的常见危险因素如年龄、高血压、糖尿病等也是围手术期AIS的危险因素。围手术期新发房颤患者30 d 内发生AIS 的OR 值为3. 51(95%CI 1. 45~8. 52)，卵圆孔未闭患者发生AIS 的OR 值为5. 49( 95%CI1. 62~18. 60)。急诊手术AIS 风险高于择期手术，神经外科及血管外科手术AIS 风险高于其他手术。手术期间平均血压低于患者基线水平30%与AIS 发生有关。围手术期大出血可通过降低血红蛋白浓度、影响血液动力学而增加AIS 发生风险，患者30 d 内发生AIS 的HR 值为2. 7( 95% CI 2. 1 ~3. 44)。

既往卒中病史是围手术期卒中最重要的风险因素，但美国心脏病协会建议择期手术推迟到卒中至少6 个月后的策略，受到外科学界质疑。最近Laurent 等的研究表明，卒中后30 d ~ 60 d内手术(OR = 5. 01， 95%CI 4. 00 ~ 6. 29) 与卒中后180 d~ 360 d 内手术( OR = 4. 76， 95%CI 4. 26 ~5. 32)发生AIS 的风险无显著差异，认为推迟手术可能延误患者治疗。

2. 2　心血管药物　

继续服用阿司匹林并未降低术后30 d 内主要心血管事件，阿司匹林组(0. 3%) 与安慰剂组(0. 4%) AIS 的发生率无显著差异( HR =0. 84， 95%CI 0. 43~1. 64)，但阿司匹林组(4. 6%)较安慰剂组( 3. 8%) 的大出血发生率增加( HR =1. 23， 95%CI 1. 01 ~ 1. 49)。荟萃分析显示，围手术期服用他汀类药物或调整其剂量对AIS 发生无显著影响。术前高血糖会增加非心脏手术患者的AIS 风险，但强化血糖治疗对预防围手术期心肌梗死或卒中并无益处。目前证据不支持围手术期强化心血管药物治疗以预防AIS，但对于数月后才接受手术的患者，可将这段时间作为优化控制动脉粥样硬化的时机。

2. 3　抗凝药　

大约3% ~8%的非心脏手术患者服用抗凝药物。加拿大与美国的随机试验表明，服用华法林的患者不进行桥接治疗，血栓事件发生率并不劣于低分子肝素桥接组，且不桥接组大出血发生率(1. 3%)较桥接组(3. 2%) 明显降低( OR = 0. 41，95%CI 0. 20~0. 78)，因此不推荐常规进行抗凝桥接治疗。然而，该试验的入选对象受到质疑，参与者多数为低风险、非肿瘤及日间手术患者，且仅有9%的研究对象有卒中病史。由于直接口服抗凝药起效及代谢清除速度快，易观察预测，故无需桥接抗凝治疗。围手术期抗血栓管理需遵循个体化原则，平衡血栓与出血风险。抗凝治疗的中断与否及恢复时间，应根据手术类型个体化决定，且术后需每日评估相关风险。

2. 4　指南与证据　

各国专业学会关于围手术期卒中的指南建议中， 仅有43% 有证据等级评估。在筛查诊断方面一致的建议为，如果怀疑卒中应立即接受影像学检查。治疗方面一致的建议是，发现围手术期卒中后应迅速恢复脑灌注。具有A 级证据Ⅰ级推荐的有：①缺血性卒中后，择期手术应推迟≥6 个月；②服用华法林的患者术前停药后，仅对中高血栓风险者进行抗凝桥接治疗；③直接口服抗凝药患者术前2 d 停药，术后1~3 d 恢复治疗；④任何急性卒中治疗前建议紧急行影像学检查；⑤疑似大血管闭塞，应行CT 血管造影及MRI扩散/ 灌注影像检查并考虑血管内治疗；⑥大血管闭塞患者如果符合标准，应尽快接受机械取栓手术。

3.　围手术期抑郁与焦虑

围手术期抑郁及焦虑可增加手术后疼痛及POD与POCD 的发生风险，影响术后功能恢复并降低生活质量。抑郁与焦虑常共存且难以区分，两者具有相似的负面影响。围手术期抑郁及焦虑的患病率因手术类型及评测方法不同差异显著，其中抑郁患病率为6%~52%，焦虑患病率为5%~45%。应警惕老年人术前抑郁及焦虑可能是神经退行性疾病的早期表现，与轻度认知障碍类似反映AD 的病理改变。

3. 1　抗抑郁药　

对于因疾病及手术担心产生的抑郁及焦虑，需慎重评估是否开始药物治疗。对于服用多种抗抑郁药患者，应评估多药联用的必要性。大多数抑郁及焦虑患者在手术前症状加重，停药可能会加重病情或引发停药综合征，因此优化现有抗抑郁药治疗是慎重的选择。选择性5 羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor， SSRI)和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂( serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors， SNRI)可通过抗血小板活性增加出血风险。一项荟萃分析显示，服用SSRI 及SNRI 类抗抑郁药与输血增加有关。

阿片类药物和昂丹司琼等围手术期药物，可能引发服用SSRI 及SNRI 类抗抑郁药患者出现5 羟色胺综合征，临床需与POD 等其他疾病鉴别。手术期间服用多种5 羟色胺能抗抑郁药患者，可能发生5 羟色胺综合征，需注意与术中高热、甲状腺功能亢进及脓毒血症等疾病鉴别。

3. 2　试验治疗　

两项小规模随机对照试验均以老年白内障手术患者为观察对象。试验发现，术前服用600 mg 加巴喷丁可显著减轻焦虑症状；术前舌下服用3 mg 褪黑素可减轻术中和术后焦虑。在一项接受膝关节置换术试验中，患者从术前到术后第6 天连续服用10 mg 艾斯西酞普兰，其抑郁症状改善优于安慰剂组，但焦虑症状与安慰剂组无显著差异。

麻醉药物对严重抑郁症的治疗效果备受关注，静脉注射氯胺酮、吸入一氧化二氮具有快速且明显的抗抑郁作用。2018 年FDA 已批准艾氯胺酮(氯胺酮的S-对映体)鼻腔喷雾剂治疗抑郁症。围手术期抑郁及焦虑的非药物干预具有风险低、可延申至术后康复期护理的特点。经颅磁刺激治疗已被证实可改善术后卒中患者的运动功能、减轻术后疼痛，其对抑郁及焦虑的疗效值得期待。多学科合作的心理治疗模式正处于在研究阶段。抑郁及焦虑是脑健康管理的一部分，也是创新麻醉学第四分支的重要组成。

来源：刘亚萍，高丽丽，孟嘉，等.围手术期脑健康研究进展[J].医学研究与战创伤救治，2025，38(07)：768-773.DOI：10.16571/j.cnki.2097-2768.2025.07.015.