作者：Yin GJ, Duan KF, Dong D, et al . Central control of opioid-induced mechanical hypersensitivity and tolerance in mice. Neuron, 2024, 112(23):3897-3923.e10. 南方科技大学生命科学学院神经生物学系，向倓含 尹广娟 译，程龙珍 校

阿片类 (opioids) 作为镇痛药已有五千多年的历史。吗啡等阿片类药物目前仍然是临床中重度疼痛首选的镇痛药物。然而，长期使用阿片类镇痛药会引起痛觉敏化 (opioid induced hypersensitivity, OIH)和镇痛耐受。根据刺激的不同，OIH 和镇痛耐受可以分为机械和温度两种类型，均可进一步分为痛觉过敏（痛刺激更痛）和异常痛（非痛刺激引起的疼痛）。目前多项研究认为，外周伤害性感受器上的μ 型阿片受体(μ-opioid receptor, MOR) 介导了阿片类诱导的OIH 和镇痛耐受，但很大程度上忽视了模态（指刺激模式，如温度性vs. 机械性）特异性的机制。

Corder 等研究结果显示，TRPV1 神经元中MOR 的缺失可以逆转吗啡诱导的OIH和镇痛耐受的发生，包括温度和机械两种类型（Corder 等，2017）。其他多项研究也支持 TRPV1 伤害性感受器或外周MOR 在介导温度和机械型OIH 以及镇痛耐受方面的作用。然而，程龙珍课题组2023 年发表的研究表明（Du 等，2023），TRPV1 伤害感受器或外周神经系统中编码MOR 的Oprm1 基因缺失或遗传学消融TRPV1 伤害感受器，亦或消融外周表达MOR 的神经元均能够减弱热镇痛耐受，这与既往的报道一致。

但尽管该研究团队观察到延迟发生，但它们均不能逆转吗啡诱导的机械型OIH 和镇痛耐受的诱导，尤其是触诱发痛，该研究提示，外周MOR在OIH和耐受性中可能具有模态特异性作用。外周 MOR 在阿片类药物诱导的温度而非机械型的OIH/镇痛耐受中起重要作用。本研究聚焦探究阿片类药物诱导机械型OIH和镇痛耐受的中枢神经机制。

已知将吗啡等阿片类药物注射到延髓头端腹内侧核(rostral ventromedial medulla,RVM)、中央导水管周围灰质(pariagueauctal grag, PAG) 或脊髓均能起到镇痛作用。然而，本研究观察到，将吗啡或MOR 选择性激动剂 DAMGO微注射到脑干外侧臂旁核(lateral parabrachial nucleus,LPBN) 非但不能镇痛，激活MOR 后反而诱导了机械OIH。

作者在坐骨神经部分损伤的神经病理性疼痛 (spared nerve injury, SNI) 模型小鼠上测试了吗啡的镇痛效果，发现 LPBN 定位注射吗啡或 DAMGO 完全取消了吗啡全身给药（颈后皮下注射10 mg/kg）的镇痛效果，从吗啡敏感型变成了吗啡镇痛抵抗型。因此根据此行为结果推测，表达在 LPBN 的 MORs可能介导了吗啡等阿片类药物诱导的机械OIH 和镇痛耐受。

为了验证这一猜想，作者选择性敲除了该区域投射到下丘脑神经元上编码 MOR 的 Oprm1 基因，结果完全逆转了吗啡反复皮下给药诱导的机械（而非温度）型OIH 和镇痛耐受。为了研究臂旁核表达MORs 的神经元介导OIH和镇痛耐受的神经机制，作者在多个基因工程的小鼠上，应用行为学测试和脊髓及脑片全细胞膜片钳电生理记录，结合病毒、化学遗传学、脑立体定位、免疫组化和原位杂交等研究手段揭示，由外侧臂旁核表达μ 阿片受体的谷氨酸能神经元 (LPBNMOR-Glu)，经由下丘脑室旁核表达强啡肽的神经元 (PVHDyn+)，至脊髓背角表达κ 阿片受体的γ-氨基丁酸(γ-aminobu-tyrac acid, GABA) 能神经元 (SDHKOR-GABA) 构成的脑-脊髓阿片神经通路，通过抑制脊髓背角“守门员”-强啡肽阳性GABA 能神经元 (SDHDyn-GABA) 的兴奋性，使脊髓背角“门控”吗啡镇痛抵抗型机械痛的“闸门”控制失效，从而介导吗啡全身反复给药引发的机械型OIH 和镇痛耐受。

本研究发现，反复吗啡给药（颈后皮下注射，10 mg/kg，连续5 日，每日2 次；或者连续10 日，每日1 次）可导致投射至下丘脑室旁核的LPBNMOR+神经元和投射至脊髓背角 (spinal dorsal horn, SDH)的PVHDyn+ 神经元，以及SDHDyn-GABA 兴奋性下调，而SDHKOR-GABA 神经元则呈现兴奋性上调。特异性敲除投射至下丘脑室旁核的LPBNMOR+ 神经元中编码MOR 的Oprm1 基因、化学遗传学手段激活投射至脊髓背角的PVHDyn+ 神经元轴突末梢或沉默SDHKOR-GABA 神经元，均可完全逆转吗啡机械型OIH和镇痛耐受。

相反，化学遗传学沉默上述神经通路的关键神经元 (LPBNMOR+→PVH、PVHDyn+→SDH或SDHDyn-GABA)、条件性敲除PVHDyn+→SDH 神经元中编码强啡肽的Pdyn 基因、药理学阻断脊髓KORs(nor-BNI i.t.) 或条件性敲除SDH 神经元中编码KOR的Oprk1 基因，以及化学遗传学手段激活SDHKOR-GABA神经元，均能促进吗啡机械型OIH 和镇痛耐受的发生发展，并在神经病理性疼痛SNI 模型中揭示，正常情况下被“门控”的吗啡镇痛抵抗型机械性异常痛，导致症状复发或加速小鼠机械型OIH/镇痛耐受的发生。

值得强调的是，当吗啡机械型OIH和镇痛耐受已诱导完成后，激活该通路任一关键节点 (LPBNMOR+→PVH、PVHDyn+→SDH 或SDHDyn-GABA)、鞘内给予强啡肽A (Dyn A) 或沉默SDHKOR-GABA 神经元，均能有效逆转吗啡机械型OIH 和镇痛耐受。因此，靶向该脑-脊髓阿片通路有望为临床前研究及临床试验提供基于中枢机制、痛觉模态特异性的干预策略。本研究结果有望为解决吗啡等阿片类药物引起的疼痛相关不良反应（机械OIH 和镇痛耐受）提供基础理论支撑，为潜在新型药物研发和临床治疗靶点提供新思路。

来源：向倓含,尹广娟.阿片类药物诱导机械痛觉敏化和镇痛耐受的中枢神经机制[J].中国疼痛医学杂志,2025,31(04):241-242.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)