作者：艾丽非热·艾尔肯， 艾来提·塔来提，新疆医科大学第一附属医院麻醉科

抑郁症是一种常见的精神疾病，其特征是情绪持续低沉，对外部事物和过去喜爱的活动失去兴趣。根据世界卫生组织(WHO)统计的数据，截至2024年，抑郁症己成为全球面临的主要挑战，是全球总体疾病负担的重要贡献者。目前抑郁症的发生机制尚不明确，但肿瘤是抑郁症发生的危险因素之一。据估计，肿瘤患者患抑郁症的可能性是普通人群的5 倍。

手术是肿瘤的首选治疗方法，它作为一种强有力的应激源，增加了肿瘤患者围术期焦虑、抑郁等负面情绪的发生率。围术期抑郁症不仅严重影响患者的心理健康和生活质量，还对术中及术后康复过程产生不利影响。因此，探索缓解围术期抑郁症状的疗法，对增强肿瘤患者整体治愈成效至关重要。艾司氯胺酮作为一种新型麻醉药具有抗抑郁作用，目前已被用于抑郁症的治疗。由于艾司氯胺酮同时兼顾抗抑郁作用及镇痛镇静作用，尤其适合围术期应用，有助于降低抑郁发生率。

1.肿瘤患者抑郁症状发生机制及流行病学特征

肿瘤抑郁是指由肿瘤诊断、治疗及其并发症等导致患者失去个人精神常态的情绪病理反应。恶性肿瘤患者常见免疫抑制状态，该病理现象与手术应激相关。交感神经活化诱发儿茶酚胺分泌，进一步催化骨髓细胞成熟并促使炎症介质释放，此过程与损伤相关分子模式相互作用，共同助推炎症反应。导致机体产生并释放炎症因子。手术创伤、炎症反应以及免疫抑制与抑郁的发生密切相关。

一项系统综述表明抑郁症在肿瘤患者中的发病率为4% ~ 16%。不同类型的肿瘤患者在抑郁发生率及程度上存在差异，在一项使用医院焦虑抑郁量表(HADS)对超过21 000 名癌症患者进行抑郁筛查的大规模分析中发现肺癌患者的重度抑郁症患病率最高(13.1%)，其次是宫颈癌(10.9%)，乳腺癌(9.3%)，结直肠癌(7%) 和泌尿生殖系统癌症(5.6%)。

Pilevarzadeh 等研究显示，全球范围内女性乳腺癌患者约1/3 经历过抑郁障碍，而我国患者此类情况比例接近2/3，明显超越全球均值。头颈部肿瘤的患者由于治疗前后可能患有不同程度的功能障碍，如面部毁容，味觉和嗅觉丧失或改变，言语和发音困难以及吞咽变化等，更容易出现抑郁情绪。研究证实在头颈部肿瘤患者中，重度抑郁障碍的患病率已高达40%。

2. 传统的抗抑郁治疗疗效不佳

目前针对肿瘤患者的抑郁治疗措施除了心理干预和支持疗法以外，就是药物治疗。既往的一些研究报道过传统的抗抑郁药在肿瘤患者中的应用。抗抑郁药物的谱系中，三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants，TCA)、单胺氧化酶抑制剂(monoamineoxidase inhibitors，MAOI)、选择性5 - 羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(selective norepinephrine reuptake inhibitors，NaRI)以及5 - 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin-norepinephrinereuptake inhibitors，SNRI)占据了重要的地位。

初代药物如TCA 与MAOI，在临床疗效上已获得广泛认可; 但其不良反应频发且具有明显的心脏毒性，限制了其应用范围。相对而言，二代药物SSRI 对细胞色素P450 的抑制作用强烈，与TCA 相比，其治疗成效更为突出，副作用则大为减少。此外，SNRI 类药物自给药后一周内即可展现药效，其抗抑郁能力较SSRI 更为明显，标志着治疗的快速反应与药效的明显提升。但仍有60% ~ 70% 的患者没有缓解，而30% ~40% 的患者没有明显缓解。

经典抗抑郁药物对抑郁症缓解率不甚理想，疗程长，有效率较低，患者依从性差，甚至放弃治疗。因此，迫切需要作用于新靶点的速效强力抗抑郁药物来改善肿瘤手术患者围术期的抑郁症状。

3. 艾司氯胺酮的抗抑郁机制及疗效

氯胺酮是一种N -甲基-D -天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，同时也作用于μ 阿片受体、毒蕈碱受体、单胺能受体等多种受体。氯胺酮具有强效、快速的麻醉作用，其显著的镇痛特性是由于其对NMDA 受体的拮抗作用。此外氯胺酮可以通过激活阿片样物质系统发挥急性抗抑郁作用。

艾司氯胺酮是氯胺酮的S - 异构体，也被称为S - 氯胺酮。与氯胺酮相比，艾司氯胺酮的药理特性和临床应用有差异。艾司氯胺酮作为氯胺酮的异构体，其与NMDA受体的亲和力更强，与R - 氯胺酮相比，S - 氯胺酮对NMDA 受体亲和力高出4 倍。艾司氯胺酮通过调节脑内谷氨酸能递质系统，特别是NMDA 受体的活性，来产生其抗抑郁的效果。与传统的抗抑郁药物相比，艾司氯胺酮的作用机制更为迅速，可以在短时间内缓解抑郁症状。

3.1 NMDA 受体抑制

NMDA 受体是谷氨酸门控的钙渗透性离子通道，在突触传递和可塑性中发挥关键作用，这对于学习和记忆至关重要。功能性NMDA 受体通常形成异四聚体复合物，包含两个甘氨酸结合的GluN1 亚基和两个谷氨酸结合的GluN2 (2A-2D) 亚基。该机制揭示了艾司氯胺酮抗抑郁作用潜在的分子靶点。

3.2 AMPAR 激活

α - 氨基-3 - 羟基-5 - 甲基-4 - 异恶唑烯丙酸受体( α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isooxazopropionic acid，AMPAR)是一种离子型谷氨酸受体，是大脑中负责快速突触神经传导的主要受体。历史观点普遍将氯胺酮迅速缓解抑郁归因于其阻断抑制性神经元NMDA 受体。这种阻断导致锥体细胞的去抑制，从而促使谷氨酸的传播出现爆发。然而，进一步研究发现激活AMPAR 对氯胺酮的抗抑郁作用至关重要。艾司氯胺酮通过可塑性激活AMPAR，转导脑内快速突触神经传递过程，这也说明了其快速抗抑郁机制。研究表明，AMPAR 拮抗剂的预处理阻断了氯胺酮在啮齿动物中的抗抑郁作用。

3.3 突触可塑性

艾司氯胺酮可能通过促进神经元之间的突触可塑性来产生抗抑郁效果。它可以促进突触的形成和神经元之间的连接，同时增加突触蛋白的合成，这有助于恢复受损的神经网络功能。

3.4 BDNF 信号通路

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是一种对神经元的生存和功能具有重要作用的神经营养因子。艾司氯胺酮可能通过影响BDNF 信号通路来产生抗抑郁效果。一些研究表明，艾司氯胺酮可以增加BDNF 的表达和释放，从而促进神经元的生存和保护。

3.5 炎症反应

最近的研究表明炎症反应在抑郁症发病和进展中起着重要作用。艾司氯胺酮可能通过抑制炎症反应和细胞因子的释放来产生抗抑郁效果。它可以影响多种炎症途径，包括调节T 细胞、巨噬细胞和细胞因子的活性。

3.6 抗抑郁疗效

越来越多的临床试验表明亚麻醉剂量的艾司氯胺酮(S - 氯胺酮)和氯胺酮(R - 氯胺酮和S - 氯胺酮的混合物)具有快速抗抑郁作用。静脉注射艾司氯胺酮具有更好的镇痛、术中遗忘和麻醉特性，并具可以降低嗜睡、疲劳和认知障碍等并发症发生。

2016 年Singh 等发现静脉注射0.2 mg/ kg 和0.4 mg/ kg 艾司氯胺酮均产生了快速强效的抗抑郁作用，效果无明显差异，未发现严重不良事件。这也是2019 年3 月5 日，FDA 批准应用鼻内艾司氯胺酮与口服抗抑郁药联合用于治疗抑郁症的原因。与其他抗抑郁药物相比，艾司氯胺酮在临床上表现出更为迅速的抗抑郁效果。这一优势主要归因于艾司氯胺酮对突触可塑性的调节作用，促进了突触连接的增强，从而有助于快速缓解抑郁症状。Paul 等通过比较静脉注射R -氯胺酮和艾司氯胺酮的抗抑郁研究表明，艾司氯胺酮副作用更小，同时可以发挥类似氯胺酮的抗抑郁作用，因此具有更好的耐受性。

4. 艾司氯胺酮在不同类型肿瘤患者围术期的应用

4.1 艾司氯胺酮在合并抑郁的宫颈癌患者中的应用

2020 年王杰等探讨了不同剂量S - 氯胺酮在癌症患者中具有轻/ 中度抑郁症对抑郁治疗和疼痛管理的影响，共纳入417 名宫颈癌合并有轻中度抑郁患者，并对其进行了腹腔镜改良根治性子宫切除术，发现术后静脉应用0.5 mg/ kg 和0.25 mg/ kg 艾司氯胺酮均能够改善抑郁症状、缓解疼痛，说明艾司氯胺酮相比于R - 氯胺酮在改善宫颈癌患者的疼痛和抑郁状态有更好的效果。

4.2 艾司氯胺酮对乳腺癌患者术后抑郁的影响

2021 年一项研究发现艾司氯胺酮预处理可以降低乳腺癌轻/ 中度抑郁症患者术后抑郁的发生率。研究纳入了303 例具有轻/ 中度抑郁的乳腺癌患者。所有患者随机分为三组：(1)对照组：麻醉诱导后给予生理盐水治疗; (2)R - 氯胺酮组：麻醉诱导后给与静脉注射0.125 mg/ kg，R - 氯胺酮; (3)S - 氯胺酮组：麻醉诱导后给予患者静脉注射0.125 mg/ kg，S - 氯胺酮治疗。发现S - 氯胺酮组血清BDNF 和5-HT 水平明显升高，术后抑郁的发生率明显降低，S - 氯胺酮对减少乳腺癌患者发生术后抑郁具有更好的效果。

4.3 氯胺酮在合并抑郁的神经外科肿瘤患者中的应用

2021 年韩如泉等进行的一项研究共纳入了84 名接受择期幕上脑肿瘤切除术的中度至重度抑郁症状患者，研究的主要结局指标是术后第3 天的抑郁评分的变化，相比于术前基线评分降低50% 以上被定义为对氯胺酮治疗有反应。研究结果表明，接受氯胺酮治疗的患者中有41.5% 有效，而对照组有效率仅为有效率16.3%，差异具有统计学意义，说明在神经外科手术中应用氯胺酮能有效减轻中度至重度抑郁症患者的抑郁症状。

4.4 艾司氯胺酮对结直肠肿瘤患者术后不良情绪的影响

2016 年任芹等进行的一项前瞻性研究表明，单次给予0.3 mg/ kg 亚麻醉剂量氯胺酮可改善结直肠肿瘤患者全麻手术后抑郁、焦虑情绪反应，提高术后苏醒质量，未增加明显不良反应，有利于促进患者术后早期康复。

2020 年王根生等研究表明，单次亚麻醉剂量氯胺酮在结直肠肿瘤患者术后焦虑抑郁改善以及手术指标优化方面均有重要应用价值，临床可借鉴与推广应用。

4.5 艾司氯胺酮对肺癌患者围术期抑郁症状影响

2022 年12 月最新发表在《中国新药与临床杂志》上的一篇文献研究结果显示，艾司氯胺酮可在一定程度上改善胸腔镜肺癌手术患者围术期抑郁状态，其机制可能与其提高免疫功能进而减轻炎症反应有关。

5. 艾司氯胺酮在肿瘤患者围术期抗抑郁治疗的挑战

虽然艾司氯胺酮作为一种新的抗抑郁治疗选择，在肿瘤手术患者围术期抑郁研究中显示出了一定的研究进展，但研究发现艾司氯胺酮在抑郁症患者的治疗过程中会出现一过性精神不良反应且与给药剂量和方式相关。最常见的不良事件是头晕(67% )、恶心(37.5% )、注意力障碍(29.2% )和疲劳(29.2% )。这些不良反应在注射艾司氯胺酮后1 h 内达到高峰，在输注后2 h 可完全消失。除此之外，对于艾司氯胺酮在围术期抗抑郁治疗的剂量目前仍然没有定论，深入了解并验证其合理剂量及给药方式在围术期抗抑郁治疗中的疗效和安全性，将为改善肿瘤患者心理健康提供新的治疗策略。

6. 结语

综上所述，艾司氯胺酮在改善肿瘤患者围术期抑郁症状方面显示出明显的效果。其作用机制可能与调节神经递质释放、抑制炎症反应等有关。然而，目前关于艾司氯胺酮在肿瘤患者手术中应用仍有争议，因相关的研究有限，未来需要更多的大样本、多中心的临床试验来近一步验证其疗效和安全性。同时，探讨艾司氯胺酮与其他抗抑郁药物的联合应用以及其在不同类型肿瘤患者中的应用效果也是未来研究的重要方向。

来源：艾丽非热·艾尔肯，艾来提·塔来提.艾司氯胺酮在肿瘤患者围术期抑郁症状的研究进展[J].麻醉安全与质控，2025，7(01):82-86.

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