作者：谷茜，舒进军，电子科技大学附属肿瘤医院麻醉科

人类微生物群是一个复杂的生态系统，包含数千种细菌、真菌、病毒以及噬菌体，广泛分布在胃肠道、皮肤、唾液、口腔黏膜、阴道、结膜等部位。近年来，随着人类微生物组计划的实施和人类肠道宏基因组的构建，人们对微生物群的认识也逐渐加深。其中，肠道微生物群因其重要的临床价值而受到了众多研究者的关注。

肠道微生物与大脑之间存在着双向交流的通路，即“微生物-肠-脑(microbiota-gut-brain， MGB)轴”。随着对肠道微生物代谢和功能研究的深入，全身麻醉药物与肠道微生物群的相关研究领域也取得了较大进展。本文就围术期常见的吸入麻醉药物、静脉麻醉药物以及阿片类药物等对肠道微生物和MGB 轴影响的研究进展进行综述，以期为开展麻醉与MGB 轴的相关研究提供参考。

1.MGB 轴概述

肠道微生物群的作用：肠道微生物群和宿主之间存在着复杂的共生关系。肠道微生物群在人类的生命活动中扮演重要角色，其活动在受到外界环境及宿主影响的同时，也对宿主产生多方面的影响，肠道微生物群参与肠道的能量、营养物质、胆汁酸的代谢，还可以调节肠道屏障功能和免疫反应，并在肠道的神经系统中发挥着重要作用。通常情况下，人类肠道微生物处于动态平衡状态，但是在受到强烈刺激时，如不健康的饮食、药物、酒精、病原体等，肠道微生物的平衡可能会发生变化，并引起相应的疾病。肠道微生物与人类大脑之间存在着大量紧密的联系，即“MGB 轴”。

肠道与大脑之间可通过MGB 轴进行双向的信号交流，创伤性脑损伤后，MGB 轴被破坏，导致胃肠道系统功能障碍和肠道微生物群的改变，而这些改变又可以影响中枢神经系统，并可能促进炎症反应，进一步导致继发性脑损伤。

MGB 轴的机制：MGB 轴可能涉及的机制包括迷走神经、神经递质、下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypo-thalamic-pituitary-adrenal axis， HPA 轴)、免疫调节、小胶质细胞和短链脂肪酸代谢产物等。

(1)作为连接肠道神经和中枢神经系统的重要通路，迷走神经可以接受并传递来自肠道微生物群的信息，进而调节免疫及内分泌等活动。

(2)肠道微生物群和内分泌细胞合成的多种神经递质同样也可以通过血液循环作用于中枢神经系统，或者通过迷走神经上行通路将信号传递给大脑的相应区域，如芽孢杆菌、大肠杆菌产生的多巴胺可通过作用于中脑皮质通路的多巴胺受体，进而参与认知的调节。

(3)肠道微生物群的活动可以诱发免疫炎症反应，激活HPA 轴，从而影响人体的应激反应，而HPA 轴在应激状态下也可以刺激人体释放诸如去甲肾上腺素、多巴胺等多种激素，这些激素可以改变肠道微生物群的构成。

(4)肠道微生物群还可以通过调节免疫反应来影响大脑的活动，主要是由于肠道微生物群紊乱导致革兰氏阴性菌增多，这些细菌的细胞壁产生的脂多糖可通过激活位于血液循环和中枢神经系统中的各类细胞的Toll 样受体，促进促炎细胞因子释放，影响记忆的调节。

(5)肠道微生物群重要的代谢产物短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)也通过多种途径参与大脑的炎症反应过程及认知的调节。SCFAs 是肠道微生物发酵膳食纤维、多糖等物质时产生的代谢产物，主要由乙酸、丙酸和丁酸组成，参与胃肠道生理、免疫功能和代谢的调节， 促进中枢神经系统的发育并维持其稳定性。

2.吸入麻醉药物对MGB 轴的影响

吸入麻醉药物起效迅速、排出快、对呼吸循环影响小、不良反应少，被广泛应用于各类手术麻醉。七氟醚可直接或间接地影响肠道微生物，其对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌甚至多重耐药菌均有直接的抗菌作用。

另外，七氟醚可通过MGB 轴间接影响肠道微生物群。对小鼠实施七氟醚麻醉4 h后，其肠道微生物组的丰度和多样性均减少，这种变化在麻醉后当天出现，在第7 天时最为明显，第14 天时肠道微生物群的多样性则呈现恢复趋势。但是差异菌的丰度并未恢复，表现为拟杆菌属、拟普雷沃菌属和阿克曼菌属的丰度显著增加，而乳酸杆菌属的丰度明显降低。而微生物代谢组学分析研究表明，麻醉后第7 天实验组的多种代谢物增加，其中还包含了与神经系统功能相关的5-甲基硫代腺苷。

这些变化表明七氟醚会改变小鼠的肠道微生物群，这可能是通过MGB 轴实现的。Liu 等将新生小鼠多次暴露于七氟醚，小鼠表现出学习和记忆功能的障碍，采集小鼠的粪便样本进行基因测序，结果表明，其肠道微生物群的相对丰度发生了改变，其中包括了一些与认知相关的微生物群。然后研究者将实验组和对照组小鼠的粪便微生物群移植到抗生素处理后的无菌小鼠体内，结果表明，移植了对照组小鼠粪便的无菌小鼠恢复了记忆和认知功能，而移植七氟醚组小鼠粪便的无菌小鼠认知功能无明显改善，这进一步证实肠道微生物群的变化可能是导致实验组新生小鼠认知功能障碍的重要原因之一。

此外，Zhou 等研究表明，在七氟醚麻醉下手术组与非手术组小鼠在认知功能以及肠道微生物群方面均发生了一定改变，二者的肠道微生物群在门水平上并无明显差异，均表现为厚壁菌门的相对丰度减少，而疣微菌门的相对丰度增加。但非手术组毛螺菌科、乳酸杆菌科、瘤胃球菌科、普雷沃氏菌科的变化程度较手术组轻微。吸入麻醉药物能够引起肠道微生物群的改变，这可能与其神经毒性相关，但是由于MGB轴是双向的，神经炎症也可能会引起肠道微生物群的紊乱，进而加重神经炎症。因此，目前肠道微生物群紊乱和神经炎症间的因果关系尚不能确定。

3.静脉麻醉药物对MGB 轴的影响

静脉麻醉药物给药方便，起效迅速，麻醉诱导较为平稳且对呼吸道无刺激。使用静脉麻醉药物可能会对肠道微生物的组成和代谢产生影响。相关动物和体外研究结果表明，丙泊酚不会使肠道微生物群的菌落结构发生明显变化，而依托咪酯、咪达唑仑则会改变肠道微生物的组成。

丙泊酚：丙泊酚是目前临床上最常见的短效静脉镇静药物，常用于各类手术麻醉以及重症监护室中患者的镇静等。与吸入麻醉药不同，丙泊酚和其他具有甲基或叔丁基的单体和二聚体酚类化合物无明显的抗菌活性。此外，一项研究了千余种非抗生素类药物对40 种常见肠道微生物群影响的研究结果表明，丙泊酚对肠道微生物群无明显影响。即使大鼠在接受丙泊酚持续静脉泵注3 h 后，其肠道微生物的群落结构也未发生显著改变。

依托咪酯：依托咪酯对4 种常见的肠道菌群有显著的抗菌性。它可作用于海马区非椎体细胞的5α-GABA 受体，从而影响记忆功能，这也可能是通过MGB 轴实现的，但相关通路有待研究。

氯胺酮：Gerb 等在对雌性CD1 小鼠连续10 d每日注射氯胺酮和生理盐水后，通过16S rRNA测序技术对小鼠粪便样本进行分析，结果表明两组小鼠肠道微生物群的丰度及多样性均无显著差异。但是，在慢性社会挫败应激易感小鼠模型中，艾司氯胺酮和左旋(R-)氯胺酮均能改善这些小鼠的肠道菌群失调，减缓易感小鼠丁酸单胞菌水平的下降，且左旋氯胺酮较艾司氯胺酮更为明显，这或许可以解释左旋氯胺酮更强大的抗抑郁作用。

由于静脉麻醉药物种类繁多，用药复杂，而目前针对静脉全身麻醉药物对肠道微生物的影响的临床研究仍然较少，动物研究方法也不尽相同，因此，还不能根据目前的研究结果直接判定静脉麻醉药物与人体肠道微生物群的相互作用，仍需大量相关数据来辅助临床决策。

4.全身麻醉药物复合使用对MGB 轴的影响

肠道微生物群可通过MGB 轴影响大脑的认知状态，而全身麻醉药物可以改变人类的肠道微生物群。Liu 等研究了不同全身麻醉用药方案对肠道微生物的影响，研究者通过收集在不同麻醉方式(丙泊酚静脉麻醉、七氟醚吸入麻醉、七氟醚复合丙泊酚麻醉)下接受腹腔镜肾切除术且麻醉时间大于1 h的患者麻醉前后的粪便标本，并比较其微生物组和代谢组的差异，结果表明3 种麻醉方式下患者肠道微生物群的组成和代谢产物均发生了明显的改变。

其中，七氟醚麻醉导致的与神经系统疾病相关的肠道微生物群的变化最明显，而七氟醚复合丙泊酚麻醉组肠道微生物群组成的变化最小。研究者随后对肠道微生物的代谢产物进行了主成分分析，结果表明，七氟醚麻醉组发生改变的是包括甘氨酸在内的24 种代谢物，丙泊酚麻醉组发生改变的是包括D-谷氨酸在内的28 种代谢物，而七氟醚复合丙泊酚麻醉组代谢物的变化最小，只有5 种代谢物发生改变。

梁玉丹等对接受电子耳蜗植入术的患儿分别使用了丙泊酚和七氟醚麻醉，同时复合使用咪达唑仑、芬太尼和罗库溴铵，结果表明，两组患儿的术后首次粪便样本在菌门分类、菌群丰度及菌落均匀度上均无明显差异，表明耳聋患儿在接受较长时间(>3 h)的七氟醚和丙泊酚麻醉后，其肠道微生物群的变化在短时间内无明显差异；研究对菌群的代谢途径进行生物信息学分析，结果表明七氟醚组患儿肠道微生物群蛋白激酶代谢活性增强，而丙泊酚组则表现为肠道微生物群肽酶代谢及结核病通路的活性的增强，蛋白激酶参与体内脂类代谢，可能有助于高脂血症的控制。

在临床麻醉中，可以根据患者的具体病情以及手术方式等多种原因选择不同麻醉药物复合使用，避免因大剂量使用单一麻醉药物而造成不良反应，更大程度维持患者的内环境稳态。

5.阿片类药物对MGB 轴的影响

阿片类药物通过与细胞上的阿片类受体结合，阻断疼痛的传递，从而发挥镇痛作用，常应用于中重度疼痛的治疗。阿片类受体不仅分布在中枢神经系统中，它也可以在外周神经系统以及胃肠道的肌间神经丛中表达。Wang 等研究探讨短期使用吗啡对肠道微生物群的影响，结果表明，小鼠在使用吗啡后1 d 内，肠道微生物中致病菌明显增多，而参与应激的微生物群减少。

同时，阿片类受体拮抗药纳曲酮可以消除吗啡导致的肠道微生物组的变化，进一步表明阿片类受体介导了这一改变。临床使用中，阿片类药物常伴有恶心、呕吐、便秘等胃肠道反应，这也可能与肠道微生物群的变化有关。阿片类药物的长期使用会改变肠道中特定细菌的相对丰度，其中变化最显著的是双歧杆菌属，这些菌群可产生γ-氨基丁酸，进而调节神经系统的认知功能。对肝硬化患者进行的一项前瞻性研究表明，肝硬化患者的肠道微生物群的组成和功能的改变以及全身炎症反应均与阿片类药物的使用有关。

Banerjee 等研究采用16s rDNA 测序技术检测背部植入了慢释吗啡颗粒和安慰剂小鼠的粪便标本，结果表明，长期使用吗啡会改变小鼠的肠道微生物群，破坏其肠道屏障功能，导致细菌易位。Grecco 等给予妊娠期小鼠约60 d 的美沙酮治疗，结果表明母鼠在围产期接触阿片类药物会导致自身的肠道微生物群失调，而在有阿片类药物暴露史的小鼠后代中也观察到了共有的微生物群失调，并且鉴定出了Lachnospiraceae NK4A136 在实验组和对照组有明显差异。该研究结果亦表明，阿片类药物对消化道微生物群的影响可能取决于药物暴露的时间长短。上述多项研究表明，阿片类药物会影响MGB 轴，具体机制仍待进一步研究。

6.小结

全身麻醉药物可以通过MGB 轴对肠道微生物的丰度、多样性以及代谢等产生显著的影响。不同的全身麻醉药物会对肠道微生物产生不一样的影响，而肠道微生物的改变与神经系统的反应之间还没有确切的因果关系。关于全身麻醉药物与肠道微生物群复杂的双向作用，仍需要更多的研究探讨其具体机制，这也许会为未来麻醉学的发展提供一个崭新的视角和方向。

来源：谷茜,舒进军.全身麻醉药物对微生物-肠-脑轴影响的研究进展[J].临床麻醉学杂志,2024,40(10):1085-1088.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)