作者：高正莲，张校望，樊有辉，马晓宇，王坤，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院麻醉科

恶性肿瘤是人类死亡的重要原因，且发病率逐年上升，截止2022年全球新发癌症人数近2 000万，死亡人数970万。大部分实体肿瘤以手术切除并辅以放、化疗以及免疫治疗等手段为主要治疗方法。但手术期间麻醉药物的使用对肿瘤的转移和复发有重要影响。

七氟烷是临床上常用的全麻药，近年来在影响恶性肿瘤生物学行为方面受到广泛的关注。越来越多的研究表明七氟烷可对恶性肿瘤细胞的进展和肿瘤患者的预后产生影响。因此，本文将探讨七氟烷对肿瘤进展的不同影响及相关分子机制，并了解其与患者预后的关系，为肿瘤患者麻醉方案的选择提供参考。

1. 七氟烷对恶性肿瘤信号通路的影响

1.1 七氟烷通过调节信号通路促进恶性肿瘤进展

信号通路失调与肿瘤的发生发展密切相关。既往文献报道，七氟烷可通过调节不同的信号通路促进肿瘤进展。在肾细胞癌中，七氟烷通过上调转化生长因子-β(transforming growth factor-beta， TGF-β)和骨桥蛋白信号通路促进癌细胞转移。

ZHANG等研究表明，临床相关浓度和持续时间的七氟烷通过磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol- 3-kinase， PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)和细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)途径上调组蛋白去乙酰化酶6表达，促进宫颈癌细胞增殖、迁移和侵袭，并导致细胞骨架重排。

CD44是参与细胞生长、迁移和侵袭的细胞表面蛋白，研究发现七氟烷可在胶质母细胞瘤细胞及其异种移植瘤模型中上调CD44表达，从而促进肿瘤细胞转移。LI等在同基因小鼠4T1和异种移植人乳腺癌MDA-MB-231小鼠模型中发现，与丙泊酚相比，使用七氟烷麻醉切除原发肿瘤的小鼠肺转移增加。

这一结果可能与七氟烷在手术条件下激活IL-6/Janus激酶(Janus kinase， JAK)/信号转导与转录活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)途径和CD11b+髓样细胞肺浸润有关。此外，七氟烷还可通过对不同信号通路的调节促进卵巢癌、前列腺癌及三阴性乳腺癌等肿瘤的进展。上述研究表明，七氟烷可通过调节不同的信号通路促进部分肿瘤进展。

1.2 七氟烷通过调节信号通路抑制恶性肿瘤进展

七氟烷除通过调节信号通路发挥促瘤作用外，大量文献也显示七氟烷可通过调节不同的信号通路抑制肿瘤进展。GAO等研究发现，七氟烷通过抑制PI3K/AKT信号通路下调胰岛素样生长因子-1，抑制胶质瘤细胞增殖、迁移和侵袭，促进凋亡。此外，为阐明七氟烷抑制宫颈癌细胞增殖、迁移的分子机制，DING等报道七氟烷通过抑制Ras(Rat sarcoma， Ras)蛋白和RhoA(Ras homolog gene family member A，RhoA)蛋白活性，阻断其下游信号通路，如Ras/ERK/AKT和Rho/肌球蛋白结合亚基1/肌球蛋白轻链，抑制肿瘤细胞进展。

在卵巢癌中，七氟烷可抑制癌细胞活性和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase， MAPK)途径中JNK和p38的磷酸化，表明七氟烷对卵巢癌细胞增殖、迁移和侵袭的抑制作用与其调节JNK和p38 MAPK信号通路相关。并且裸鼠移植瘤生长实验中七氟烷组肿瘤体积和重量均低于对照组，提示七氟烷可抑制卵巢癌细胞的体内生长。此外，七氟烷还可通过对不同信号通路的调节抑制头颈部鳞状细胞癌、肺腺癌及结肠癌等肿瘤的进展。

目前大量的基础研究表明，七氟烷可通过调节不同的信号通路对不同类型的恶性肿瘤产生不同的影响，甚至还可对同一类型的恶性肿瘤产生不同的影响。

2. 七氟烷对非编码RNA的影响

肿瘤的进展不仅与信号通路失调有关，还与非编码RNA(non-coding RNA，ncRNA)表达相关。研究发现，ncRNA在调节基因表达、 信号通路和细胞生物学效应方面具有关键作用。七氟烷对恶性肿瘤的影响主要与其调节微小 RNA(microRNA，miRNA)、环状RNA(circular RNA， circRNA)、长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)等ncRNA表达相关。

2.1 七氟烷通过调节miRNA促进恶性肿瘤进展

miRNA由20～23个核苷酸组成，在转录后水平调节基因表达，涉及肿瘤生物学行为的多方面，如增殖、侵袭、转移和凋亡。有研究显示，七氟烷可通过调节miRNA表达促进恶性肿瘤进展。例如，用3.6%七氟烷处理人卵巢上皮癌细胞系SKOV3细胞2小时，发现七氟烷可增加癌细胞增殖和迁移，并下调miR-138和miR-210表达，增强缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)蛋白表达。

此外，miR-138和miR-210模拟物可逆转七氟烷对癌细胞生物学行为和HIF-1α表达的促进作用，表明七氟烷可通过抑制miR-138和miR-210表达直接上调HIF-1α来促进癌细胞的迁移和增殖，提示围手术期麻醉药的使用可能是影响肿瘤患者预后的一个重要因素。

在有关胶质瘤的研究中发现，七氟烷可通过调节HIF促进胶质瘤干细胞的自我更新和增殖，进而促进肿瘤细胞生长。此外，在胰岛素和高糖条件下，临床相关剂量的七氟烷可促进肝癌细胞的增殖。上述研究表明七氟烷能促进部分肿瘤进展，但其具体机制尚不清楚，有待进一步的研究证实。

2.2 七氟烷通过调节ncRNA抑制恶性肿瘤进展

虽然有研究表明七氟烷能通过调节miRNA表达促进恶性肿瘤进展，但大量文献则表明七氟烷可通过调节miRNA、circRNA和lncRNA等ncRNA表达抑制恶性肿瘤进展。在甲状腺乳头状癌中，七氟烷使miR-155表达下调，进而抑制癌细胞迁移和侵袭，促进凋亡。WU等发现miR-139-5p在乳腺癌细胞中低表达，而ADP核糖基化因子6(ADP-ribosylation factor 6，ARF6)则高表达，定量实时聚合酶链反应和蛋白质印迹分析证实七氟烷通过调节miR-139-5p， 降低ARF6表达来抑制癌细胞迁移、侵袭和上皮-间质转化过程。

Rho相关蛋白激酶(Rho-associated protein kinase， ROCK)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其中ROCK1与肿瘤细胞侵袭和转移有关。在胶质瘤中，七氟烷通过上调miR-124-3p表达，调节ROCK1，降低基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase， MMP)中MMP-2和MMP-9表达，抑制癌细胞的活性。

在针对骨肉瘤、肝癌、结直肠癌、胃癌及肺癌等肿瘤的研究中发现，七氟烷抑制肿瘤细胞增殖和侵袭的作用均与调节miRNA表达有关。circRNA是拥有闭环结构的特殊ncRNA，现已成为各类肿瘤的关键调节因子。HE等发现结肠癌患者血清和细胞中外体环状RNA3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶1(circular RNA3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 1，circ-HMGCS1)和1-磷酸鞘氨醇磷酸酶1(sphingosine-1-phosphate phosphatase 1，SGPP1)表达增加，细胞质miR-34a-5p减少，且circ-HMGCS1可通过调节miR-34a-5p来促进SGPP1表达。

七氟烷可通过调节circ-HMGCS1/miR-34a-5p/SGPP1轴，抑制体外结肠癌细胞的生物学行为和小鼠异种移植模型中肿瘤细胞的生长。此外，七氟烷还可通过调节circRNA表达抑制乳腺癌的进展。lncRNA是目前最具吸引力的RNA，在肿瘤的发展中具有重要作用。例如，细胞周期激酶抑制因子4基因座中反义非编码RNA(antisense non-coding RNA in the INK4 locus， ANRIL)属于促癌基因，在胶质瘤中与let-7b-5p呈负相关。七氟烷可通过下调胶质瘤中ANRIL表达抑制JAK2/STAT3途径发挥抗肿瘤作用。

上述研究表明，七氟烷可通过调节miRNA、circRNA和lncRNA等ncRNA表达抑制各种恶性肿瘤的进展。仅少数研究表明七氟烷通过调节miRNA表达促进癌细胞进展。

3. 七氟烷对恶性肿瘤患者免疫功能的影响

研究发现，七氟烷可通过调节信号通路和ncRNA表达等途径直接影响肿瘤进展，也可通过调节机体免疫功能间接影响肿瘤进展。众所周知，手术切除是实体肿瘤的主要治疗方法，但手术本身可抑制机体免疫反应，而宿主主要依靠免疫反应抵抗癌细胞侵袭和转移。近年来，围手术期麻醉药的使用对免疫功能的影响引起了广泛的关注。研究发现，七氟烷也可通过影响患者的免疫功能，间接影响肿瘤的进展。

3.1 七氟烷对恶性肿瘤患者免疫功能的抑制作用

自然杀伤(natural killer， NK)细胞在抵御肿瘤疾病和病毒感染方面具有关键作用，而七氟烷可能会抑制NK细胞的细胞毒性进而损害免疫功能。例如，在非小细胞肺癌中，随着剂量的增加，七氟烷可降低NK细胞2家族成员D(natural killer cell group 2，member D，NKG2D)配体表达，抑制NKG2D介导的NK细胞毒性，使NK细胞介导的细胞死亡受到抑制，间接促进癌细胞的迁移。此外，LIU等将接受手术治疗的宫颈癌患者分为丙泊酚组和七氟烷组，发现七氟烷组血液样本中CD3+T细胞、CD4+T细胞、NK细胞的计数以及CD4+/CD8+比率明显低于丙泊酚组，提示在保护循环中淋巴细胞方面，丙泊酚优于七氟烷。

3.2 七氟烷对恶性肿瘤患者免疫功能的保护作用

研究发现，程序性死亡配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)在食管癌组织和细胞中高表达，miR-124则低表达，且二者呈负相关。七氟烷可上调miR-124以降低食管癌细胞中PD-L1表达，提高CD8+T细胞的活力和细胞毒性，从而抑制食管癌的免疫逃逸和异种移植瘤模型中肿瘤细胞的生长和肺转移。

此外，一项动物实验表明七氟烷能够降低肿瘤微环境中的白细胞尤其是肿瘤相关巨噬细胞，使黑色素瘤易再次受细胞毒性T细胞和免疫治疗的影响。上述基础研究表明，七氟烷可通过增强免疫功能，间接抑制肿瘤的进展，但该结论是否适用于临床，尚需临床实验证实。

现有研究表明，七氟烷对恶性肿瘤患者的免疫功能具有不同的影响，同时也有研究发现丙泊酚和七氟烷对乳腺癌及结直肠癌患者围手术期免疫功能的影响无显著差异。提示麻醉药对肿瘤患者免疫功能的影响可能很小且非常复杂。

4. 七氟烷对恶性肿瘤患者预后的影响

虽然大量的基础实验证明七氟烷参与了许多与肿瘤相关的病理生理过程，主要包括抑癌和促癌作用，但七氟烷对肿瘤患者术后生存结果的影响尚未有统一结论。在临床研究中发现，七氟烷麻醉对肿瘤患者预后的影响相比于丙泊酚麻醉无明显优势。回顾性研究发现，术中使用七氟烷或丙泊酚麻醉对高级别胶质瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌及胃癌患者的预后无明显差异。

此外，对于接受手术的乳腺癌患者，在术后循环肿瘤细胞数、近期复发率、血清骨髓间充质干细胞水平及长期预后方面，使用七氟烷麻醉并不优于丙泊酚。一项含2 018例患者的大型前瞻性随机对照研究发现，相比于椎旁神经阻滞联合丙泊酚麻醉，阿片类药物联合七氟烷麻醉不能减少乳腺癌患者术后复发。

但该研究将椎旁神经阻滞联合丙泊酚麻醉与阿片类药物联合七氟烷麻醉作比较，由于阿片类药物和局麻药的应用，可能掩盖丙泊酚和七氟烷对肿瘤的作用。同样，一项多中心随机试验的长期随访发现，在接受手术治疗的1 228例老年癌症患者中，七氟烷麻醉组与丙泊酚麻醉组的长期存活率无明显差异。

甚至有文献报道，部分恶性肿瘤患者的不良预后与术中使用七氟烷麻醉有关。例如，术中采用七氟烷麻醉的妇科癌症、乳腺癌和胃癌患者术后生存率低于接受丙泊酚麻醉的患者。另外，前瞻性研究发现，与术中接受七氟烷联合阿片类药物麻醉的患者相比，接受丙泊酚联合硬膜外麻醉的膀胱癌患者无复发生存期更长，接受丙泊酚联合胸椎旁神经阻滞麻醉的肺癌患者术后血清血管内皮生长因子和TGF-β浓度更低，提示丙泊酚麻醉可能与肿瘤患者较好的预后密切相关，为临床麻醉药的应用提供了依据。但阿片类药物和局麻药对肿瘤患者的潜在作用可对研究结果产生影响，需要进一步研究证实。

目前七氟烷对肿瘤患者预后的影响结论不一。与丙泊酚麻醉相比，七氟烷可能与部分恶性肿瘤患者的不良预后有关，但大部分文献表明二者对肿瘤患者的预后无显著差异。因此，在恶性肿瘤手术中应根据患者病情合理应用七氟烷。

5. 总结与展望

综上所述，七氟烷与恶性肿瘤之间的关系尚未确定。虽然大量的基础实验显示七氟烷可通过调节信号通路、ncRNA表达和免疫功能等机制影响恶性肿瘤的进展，但基础实验中七氟烷的浓度和持续时间、动物体内环境等与临床实际情况相差甚远，难以直接证明麻醉药物与恶性肿瘤患者预后的关系。此外，现有的临床实验尚未阐明七氟烷与恶性肿瘤患者预后的关系，且临床实验多以局限性较大的回顾性分析为主，前瞻性随机对照实验的数量与质量稍显不足。因此，应进行严谨合理的临床研究，明确麻醉药物与恶性肿瘤患者预后的关系，为恶性肿瘤患者麻醉药物的合理使用提供依据。

来源：高正莲,张校望,樊有辉,等.七氟烷对恶性肿瘤影响的研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(20):4005-4009.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)