作者：任化梅，蔡永刚，李玮琦，黎氏琼，周友龙，河南中医药大学
临床试验研究显示，电针可有效缓解NP，电针镇痛机制主要涉及外周和中枢两个方面：关于电针镇痛的外周机制主要集中于外周敏化、背根神经节中炎症介质的释放及电压门控通道等方面；中枢机制主要集中于中枢敏化、神经胶质细胞活化及阿片肽的释放等方面。研究提示，神经胶质细胞在NP的发生和维持中起重要作用，电针镇痛机制与神经胶质细胞的失活有关。
本文从近5 年关于运用动物神经损伤模型探索神经胶质细胞与电针治疗周围NP的相关性研究着手，对神经胶质细胞在NP 中发挥的作用、电针治疗NP 过程中神经胶质细胞生理活动变化的最新进展进行综述。
1. 神经胶质细胞参与NP 的作用机制
神经胶质细胞是神经系统中除神经元外的另一大类细胞，主要由中枢神经系统中的星形胶质细胞和小胶质细胞组成。研究发现，胶质细胞除起类似结缔组织作用外，还具有隔离与绝缘、修复与再生、屏障等作用，且参与神经免疫调节。神经胶质细胞间主要通过缝隙连接，具有低电阻通路的特点，可加强相邻细胞间的通讯。
一项研究显示，周围神经损伤可引起脊髓神经胶质细胞中丝裂原活化蛋白激酶激活，使用丝裂原活化蛋白激酶抑制剂后可减轻因神经损伤引起的疼痛反应，提示胶质细胞与疼痛的相关性。Zhang 等研究显示，胶质细胞与神经元存在交叉联系，可通过P2X4 受体产生一系列的串扰过程，使NP持续存在。
1.1 星形胶质细胞与NP
星形胶质细胞是中枢神经系统中占比最多、体积最大的胶质细胞。其在调节血脑屏障、脑血流、营养吸收和废物清除方面发挥重要作用，不仅为神经元提供支持和营养，而且参与神经元的突触形成和信号传导。星形胶质细胞的胞体发出许多长而分支的突起，伸展充填至神经细胞间，发挥支持和分隔神经细胞的作用。
研究显示，星形胶质细胞支配的神经配蛋白与各种神经系统疾病有关，且基因组学分析发现星形胶质细胞基因表达的变异与许多神经系统疾病中的突触改变相关，即星形胶质细胞分泌因子与神经发育障碍中的神经元形态和突触的变化有关。目前研究较多的是关于星形胶质细胞通过嘌呤信号传导通路参与疼痛的产生，活化的星形胶质细胞可在脊髓中释放促炎性细胞因子，导致NP 持续存在。同时，在神经炎症产生后，星形胶质细胞可转变成两种不同类型：A1型和A2 型反应性星形胶质细胞。A1 型反应性星形胶质细胞通过激活经典补体信号通路从而损伤突触，具有神经毒性。A2 型反应性星形胶质细胞通过促进营养因子的释放从而保护神经细胞。
1.2 小胶质细胞与NP
小胶质细胞是中枢神经系统中最小的一种胶质细胞，属于巨噬细胞的一种。在正常情况下，小胶质细胞处于“静息状态”。在几乎所有的神经退行性疾病中，均存在大量被激活的小胶质细胞。小胶质细胞被激活并发生增殖、极化，生成促炎M1 型和抗炎M2型。M1 型小胶质细胞主要通过P2X4 受体- 脑源性神经营养因子- 协同转运蛋白2 通路参与NP 的产生，小胶质细胞内P2X4 受体被脊髓背角神经元释放的
另外，炎症介质进一步导致中枢敏化，促进NP 状态的持续。与M1 型相反，M2 型小胶质细胞通过分泌抗炎因子缓解疼痛。Gui等研究肉毒杆菌毒素A 型对小胶质细胞在极化过程中的影响，发现肉毒杆菌毒素A 型处理可有效下调M1 型相关因子白细胞介素-6 的表达，显著上调M2 型相关因子白细胞介素-10 的表达，且抑制NP的维持。
Wu 等研究通过构建骨
2. 电针镇痛与神经胶质细胞的关系
电针是现代医学与传统医学结合的产物。其刺激频率、电流强度等具有可调节性，可针对不同患者，更安全精准地发挥镇痛作用，故被广泛应用于NP 患者的临床治疗。研究显示，电针可降低神经胶质细胞释放的多种疼痛相关物质，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6 和神经生长因子等，抑制胶质细胞疼痛相关受体表达，诱导抗炎性胶质细胞活化缓解NP。
当神经炎症发生时，神经元异位放电导致嘌呤类物质腺苷三磷酸释放增加，通过嘌呤信号传导通路激活胶质细胞，其在激活状态下释放炎症因子作用于神经元，神经元- 胶质细胞通过交互作用促进
2.1 电针镇痛与星形胶质细胞
随着研究深入，电针镇痛可能与星形胶质细胞的增生或活化有关。电针疗法可减少星形胶质细胞分泌炎症介质、疼痛递质，促进神经营养因子释放。赵宇等研究显示，电针镇痛后，γ 干扰素和疼痛递质的表达与含量均明显降低，星形胶质细胞活化明显减弱。
孙雪研究发现，电针刺激外周穴位可逆转导水管周围灰质区星形胶质细胞的活化，抑制胶质细胞源性纤维酸性蛋白的表达，从而调节痛觉过敏。星形胶质细胞中参与电针镇痛的嘌呤信号主要包括腺苷三磷酸和
P2X4 受体及P2X7 受体属于配体门控型非选择性阳离子通道，是与痛觉敏化有关的重要通道，在神经炎症反应发生和发展过程中发挥重要作用。当组织损伤时，炎症细胞或受损组织释放大量的腺苷三磷酸作为神经递质作用于星形胶质细胞上的P2X 受体，同时释放促炎性细胞因子，诱导伤害性神经元兴奋。研究提示，电针通过促进背根神经节中的腺苷三磷酸去磷酸化，抑制胶质细胞活化，从而缓解小鼠因周围神经损伤诱导的机械性疼痛超敏反应。
此外，活化的胶质细胞表面特异性表达受体，如P2X7 受体、P2X4 受体等与NP 的发生存在密切关系。Weng 等研究显示，电针可通过抑制星形胶质细胞上P2X7 受体表达，缓解
2.2 电针镇痛与小胶质细胞
小胶质细胞占人脑细胞的5%～12%，广泛分布于脊髓和大脑，活跃于神经元- 胶质细胞网络。从电针对小胶质细胞反应的影响、对小胶质细胞表面受体的影响两个方面总结和分析电针发挥镇痛效应与小胶质细胞的关系。神经损伤后，小胶质细胞活化的过程称为神经胶质反应。
研究显示，周围神经损伤后，电针可抑制脊髓内的神经胶质活化而改善NP 症状；在坐骨神经损伤和脊神经结扎的大鼠模型中进行电针刺激，发现小胶质细胞激活标志物（CD11b）表达显著下调，同时神经性损伤诱导的脊髓小胶质细胞的增生明显减少，从而缓解NP。研究发现，高频电击小胶质细胞后，多数小胶质细胞均表现静息状态，且减少
Agalave 等研究以CD11b 作为特异性标志物，发现在小胶质细胞活化过程中其表达明显上调，以此为根据，Xia 等研究在NP 大鼠模型中发现电针显著抑制CD11b 表达，提示电针可有效抑制小胶质细胞的活化。腺苷三磷酸、P 物质等均可活化小胶质细胞，电针镇痛机制可能与小胶质细胞表面受体的调节有关。
在脊神经结扎大鼠模型中电针，可改善NP，并减少树突棘/ 突触的异常重塑和神经炎症，从而缓解神经性疼痛，可能与P2X7 受体表达的降低有关。模式识别受体通过启动免疫功能在疼痛的诱导、疼痛从急性到慢性的转化、疼痛的持续等方面发挥重要功能。
其中以研究最多的Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）4信号通路为例，当发生神经损伤，TLR4 信号通路释放促炎介质诱导小胶质细胞向M1 型转变，从而引起疼痛。电针可通过调控TLR4、P2X4 受体等通路和炎症因子白细胞介素-1β、白细胞介素-6 释放，抑制小胶质细胞活化，从而缓解疼痛。Meng 等研究显示，P2X4 受体可激活TLR4 释放脑源性神经营养因子，诱导骨癌痛的产生，TLR4-p38 丝裂原活化蛋白激酶的活化可促进P2X4 受体释放。提示P2X4 受体通路与TLR4 通路存在一定关联。
3. 讨论
目前，NP 的治疗仍是医学难题，临床中常用的镇痛药物多以神经元为靶点，但治疗效果欠佳。神经胶质细胞通过各种离子通道（如P2X4 受体、P2X7 等）、信号通路（如TLR4、P2X4 受体信号通路）等与NP 紧密联系。电针镇痛机制可能是通过抑制离子信道、信号通路等表达，减少炎症因子白细胞介素-1β 和白细胞介素-6 释放，抑制胶质细胞活化，诱导抗炎性胶质细胞活化，缓解神经炎症反应。但关于胶质细胞在电针镇痛效应中发挥的作用研究仍处于初始阶段，电针干预胶质细胞活化的确切机制目前尚不清楚。
尽管电针镇痛与神经胶质细胞的相关性已得到一定程度证实，但相关研究尚不充分。未来以胶质细胞为研究靶点进一步探讨完善电针镇痛机制，探讨是否还有其他因子或通路参与神经元- 胶质细胞间的沟通串扰等，以便更全面、清晰地认识电针通过调节神经胶质反应参与NP 镇痛。
来源：任化梅,蔡永刚,李玮琦,等.基于神经胶质细胞探讨电针干预神经病理性疼痛的潜在作用机制研究进展[J].中国医药导报,2024,21(29):77-80+97.
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