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华氏巨球蛋白血症（WM）为一罕见的B细胞肿瘤，表现为骨髓淋巴浆细胞浸润以及IgM单克隆球蛋白血症。起病初发症状多为发热、体重减轻、血细胞减少或脏器肿大等。该病属于惰性B细胞肿瘤，治愈率低。近年，随着对其发病机制研究的日益深入以及各种新药的研制，WM预后得到显著改善。尤其以蛋白酶体抑制剂为基础的联合用药方案，如硼替佐米联合地塞米松和利妥昔单抗方案（BDR）的临床缓解率显著提高，同时，针对WM各种临床合并症的治疗也有了更清晰的选择。本文综述WM的治疗药物开发和新近临床应用评价。

常用治疗药物

苯达莫司汀

苯达莫司汀是一种双功能烷化剂，主要用于淋巴系统肿瘤治疗。用于WM治疗时常与靶向药物如利妥昔单抗联合治疗。研究显示，BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗）和R-CHOP（利妥昔单抗，环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，泼尼松）方案的治疗反应率相当，但BR方案可显著改善疾病无进展生存期（PFS）和治疗相关的毒副反应。此外，苯达莫司汀联合利妥昔单抗或奥法木单抗治疗复发难治性WM也获得一定疗效，总反应率达83.3%，然而针对存在核苷类似物暴露史的患者应注意防止发生深度骨髓抑制。

硼替佐米

蛋白酶体抑制剂硼替佐米最早开发用于多发性骨髓瘤治疗，之后研究发现其对包括WM在内的多种淋巴系统肿瘤有效。治疗WM时大多联合其他药物如利妥昔单抗和地塞米松（如BDR方案）。关于BDR方案治疗初发WM的临床研究显示，反应率（部分缓解及以上）达66%〜83%。硼替佐米的主要毒副反应为神经毒性，给药方案调整为1周1次皮下给药可减轻神经毒性。对于IgM偏高、或高粘滞血症、或症状性冷球蛋白血症、或淀粉样变性以及肾脏功能受损等症状，硼替佐米可作为首选药物。第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米的神经毒性较低，也可用于WM的治疗。

依维莫司

依维莫司临床主要用于预防肾移植和心脏移植手术后的排异反应，近年研究显示其对淋巴瘤及其他恶性肿瘤有一定治疗效果。针对WM治疗的II期临床随访结果显示，接受治疗的复发难治WM患者获得PR者为50%，初发WM患者达到PR者为61%，且后者起效较快。此外，接受治疗的复发/难治性患者中3级以上毒副反应的发生率为67%，包括骨髓抑制、腹泻和疲乏等；初发患者毒副反应发生率较低，但5%〜15%的患者出现肺脏毒性致治疗中断。提示，依维莫司用于初治WM患者具有一定疗效且安全。

氟达拉滨

核苷类似物单药或联合其他药物的治疗方案已广泛用于WM。大样本III期随机临床研究提示，口服氟达拉滨治疗初发WM的反应率、PFS和总生存期（OS）均优于经典治疗药物苯丁酸氮芥。联合用药方面，以氟达拉滨为基础的联合方案有较高的反应率且反应持续时间较长，具有良好的治疗前景。由于氟达拉滨对干细胞的损伤作用，对于那些预备行自体干细胞移植的年轻患者，应在用药前收集干细胞。

免疫调节剂

沙利度胺对WM具有一定的治疗价值，可单独使用或联合其他治疗药物。接受沙利度胺与利妥昔单抗联合治疗的患者70%获得PR，中位PFS约35个月。但当沙利度胺剂量达到200 mg/d时，患者常因神经毒性而难以忍受，此外，WM患者以老年患者居多，常合并WM相关神经病变，因此沙利度胺不应作为WM治疗的首选药物。但沙利度胺的药物相关骨髓毒副反应较小，可考虑用于治疗合并血细胞减少或严重血小板减少症患者。沙利度胺衍生物雷利度胺联合利妥昔单抗，常产生严重的血液学毒性反应。

单克隆抗体

以利妥昔单抗为基础的联合治疗方案（可联合包括烷化剂或核苷类似物、蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂）是WM治疗的重要组成部分。利妥昔单抗在临床应用中疗效确切且毒性反应可耐受，无骨骼抑制现象和干细胞毒性反应。但利妥昔单抗单药治疗或联合用药治疗过程中须注意“IgM反跳”现象，严重者需血浆置换。回顾性研究显示，利妥昔单抗维持治疗能提高反应率，改善PFS。另外临床试验显示，奥法木单抗治疗WM的疗效令人满意。

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂依鲁替尼为一种小分子BTK抑制剂，2013年FDA批准用于治疗套细胞淋巴瘤。相关研究结果提示，该药治疗WM疗效确切，毒副反应患者可耐受。

初发WM患者的治疗和复发/难治WM的挽救疗法

多数WM患者因血细胞减少尤其是贫血，和（或）脏器肿大伴或不伴全身症状而接受治疗。临床大多选用利妥昔单抗为基础的化疗方案如利妥昔单抗联合环磷酰胺和糖皮质激素（DRC方案）或利妥昔单抗联合苯达莫司汀（BR方案）。相关研究结果显示，BR组PFS明显长于R-CHOP组，且患者耐受性优于R-CHOP组。BR或FR方案（氟达拉滨+利妥昔单抗）可快速缓解和控制病情，但应注意核苷类似物的毒性反应以及潜在的干细胞损伤。

WM患者因单克隆IgM过高导致的高黏滞血症、冷球蛋白血症和冷凝集素血症发生率较高。利妥昔单抗相关性“IgM反跳”可能+重单克隆IgM相关症状。对于IgM浓度大于40g/L的患者，在应用利妥昔单抗之前可给予血浆置换以避免“IgM反跳”；硼替佐米可快速降低IgM浓度，治疗过程中，在利妥昔单抗给药前单独给予硼替佐米，有助于预防利妥昔单抗导致的“IgM反跳”。为减少硼替佐米的神经毒性，推荐每周1次皮下注射给药。BDR治疗方案最常见不良反应为外周神经病变，为减少外周神经病变的发生，Ghobrial等应用减量硼替佐米（1.3 mg/m²，每周1次）的BDR方案，外周神经病变发生率降低，但出现高频率“IgM反跳”。为预防“IgM反跳”，Dimopoulos等报道针对59例初发WM患者的治疗中，通过调整硼替佐米和利妥昔单抗给药顺序组成新的BDR方案（第一疗程单用硼替佐米1.3 mg/m²，第1、4、8和11天给药，21d为1周期；第2至第5疗程中硼替佐米剂量调整为每周1.6 mg/m²，利妥昔单抗每周375 mg/m²，地塞米松一周40 mg，均治疗4周），结果显示，3%患者达CR，7%患者达VGPR，58%患者达PR，11%患者出现“IgM反跳”；中位PFS为42个月，达到PR及以上患者3年PFS为70%；外周神经病变发生率为46%，但3级以上的神经病变发生率仅为7%。如存在神经病变高危因素，患者可考虑应用苯达莫司汀。针对冷凝集素血症患者，利妥昔单抗联合氟达拉滨的疗效优于利妥昔单抗单药治疗。

IgM相关的神经病变，尤其是进展性神经病变患者，常需要血浆置换治疗，但后者不能作为常态化治疗。研究提示，含利妥昔单抗的系统性化疗（如FCR、R-CHOP等方案）有利于改善感觉功能。利妥昔单抗单药治疗适合症状轻微且进展缓慢的患者，对于中重度患者，氟达拉滨联合利妥昔单抗可以快速改善症状。基于此，症状严重或进展快速的IgM相关神经病变，建议应用以利妥昔单抗为基础的联合化疗。FCR方案（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）疗效确切，但必须权衡利弊；DRC方案较为安全；苯达莫司汀联合利妥昔单抗可明显减少单克隆IgM，但治疗IgM相关神经病变的证据有限。复发/难治WM的挽救性治疗方案可选用BDR方案（硼替佐米、利妥昔单抗、地塞米松）、或BR方案（苯达莫司汀、利妥昔单抗）、或FCR方案（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）等。但临床应用时需监测各自的毒副反应。Tsdeschi等应用BR方案治疗71例复发/难治WM患者，总反应率达80.2%，中位随访期19个月后，仍未达中位无进展生存，主要毒副反应为3/4级中性粒细胞减少（13%）。对于利妥昔单抗不耐受或耐药患者，可考虑应用奥法木单抗。

结语

BTK抑制剂新药研究包括ixazomib、oprozomib、obinutuzumab以及新的组蛋白去乙酰化酶抑制剂panobinostat等已有相关报道。目前的研究尚缺乏多中心大样本的前瞻性研究。MYD88L265P的发现为更多的靶点治疗提供了可能，国内MYD88L265P检测以及检测方法的标准化有待相关研究的进一步结果。

‍‍作者：上海市静安区中心医院  余和平

来源：世界临床药物，‍‍2015，36（12）‍‍‍‍

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