他克莫司（Tarolimus，Tac）属于钙调磷酸酶抑制剂（CNI），其免疫抑制作用机制主要是通过与Ｔ淋巴细胞内的FK506受体结合蛋白-12（FK-BP-12）结合，形成Tac-FKBP-12复合体，该复合体与钙调磷酸酶结合，并抑制后者的活化，在分子水平上干扰、抑制白细胞介素2（IL-2）的合成，抑制细胞毒性T淋巴细胞向移植物的浸润，从而达到预防和（或）治疗排斥反应的目的。

证据表明，以Tac为基础抑制方案显著降低了肝移植后急性排斥反应、耐皮质激素排斥反应、难治性排斥反应以及慢性排斥反应的发生率，显著改善了移植物功能，减少了皮质激素的用量，并降低了巨细胞病毒（CMV）等感染的发生率。目前，Tac已经成为肝移植受者主要的免疫抑制剂。

在肝移植受者中，目前以Tac为基础的免疫抑制方案主要有Tac＋硫唑嘌呤（或吗替麦考酚酯）＋皮质激素、Tac＋皮质激素、Tac＋吗替麦考酚酯（MMF）以及Tac单用等。由于治疗窗狭窄，Tac的给药剂量应遵循个体化原则，同时注意血药浓度的监测。对于一些特殊人群如肾功能减退的受者，尤应重视Tac的给药时机、剂量调整等。

Tac在成人肝移植中的应用

使用方法

一般推荐口服给药，起始剂量为0.075～0.15mg·kg^-1·d^-1，分2次服用（早晨和晚上），最好用水送服。建议空腹，或者至少在餐前1h或餐后2～3h服用。如必要，可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。 无法口服或胃肠外给药时才考虑静脉用药，总量0.01～0.05mg·kg^-1·d^-1，24h持续静脉滴注，根据血药浓度调整剂量。但应尽早（一般2～3d内）转为口服给药，从静脉转口服时，首次口服剂量应在停止静脉用药后8～12h给予。

不论口服还是静脉给药，首次剂量宜在肝移植后24～48h内给予，肾功能不全者可根据情况推迟给药。每天2次口服给药间隔为12h。在维持治疗期间，根据对排斥反应和受者的耐受性进行综合评估的基础上调整剂量。

一般情况下，Tac用于肝移植受者的起始剂量低于肾移植，目前国内推荐的起始剂量为0.10mg·kg^-1·d^-1。

血药浓度的监测和目标浓度　

血药浓度的监测频率根据临床需要而定，理想的监测时间为开始服用后的第2天或第3天，抽血时间应为服药前5～10min。移植后第1、2周每周检测3次，第3、4周每周检测2次，第5、6周每周检测1次，第7～12周每2周检测1次。特殊情况下，如肝功能改变、出现药物不良反应、使用能改变Tac药代动力学的药物时，必须增加监测频率。调整Tac剂量后，或从其他免疫抑制剂转换为Tac后，也应进行血药浓度的测定。

指南建议：移植后第1个月，目标浓度为10～15μg/L，第2、3个月为7～11μg/L，3个月以后为5.0～8.0μg/L，并维持在该水平。

药物间的相互作用

口服Tac的生物利用度会受到食物的影响，建议在空腹或至少在餐前1h或餐后2～3h服用Tac，以获得最佳吸收。

Tac主要经细胞色素P450 3A4代谢，因此理论上来讲，同时使用能诱导细胞色素P450 3A4同工酶系统的药物如巴比妥类、苯妥因、利福平、卡马西平等可降低Tac的血药浓度，而氟康唑、奥美拉唑、盐酸维拉帕米等可抑制细胞色素P450 3A4同工酶系统的药物则有可能增加血Tac的浓度。

Tac与已知有肾毒性药物联合应用时应慎重，如氨基糖甙类、两性霉素B、万古霉素、复方磺胺甲唑和非甾体类抗炎药等；与更昔洛韦、阿昔洛韦等合用时有可能会增加这些药物的神经毒性。此外，服用Tac时有可能导致高钾血症或加重原有的高钾血症，因此服药期间应避免摄入大量的钾或服用保钾利尿剂。

Tac在不同肝移植受者中的应用

老年肝移植受者

一般认为，对于老年受者，Tac的起始用量和目标血药浓度并不需特别调整，而维持剂量和维持期的目标血药浓度可控制在普通人群的下限水平。与此同时，应加强血药浓度的监测，尤其是伴有其他疾病而同时服用多种药物者，不论是开始服用一种新的药物还是停用一种药物，都应监测血Tac浓度，直至重新达到稳态目标血药浓度。

儿童肝移植受者

一般而言，由于儿童对Tac的代谢和清除较快，因此需要给予较高的单位体重剂量才能达到与成人相同的血药浓度。在儿童肝移植受者中，Tac起始口服剂量略高于成人受者，目标全血浓度谷值则与成人相当。

妊娠肝移植受者

绝大多数生育期妇女肝移植后怀孕后都可获得满意的妊娠结局，不过一般建议在移植1年后再考虑妊娠以降低早产的风险。妊娠后，由于体重和体内分布容积的增加，免疫抑制剂的用量可能有所增加。不过，对于接受以Tac为基础免疫抑制剂的女性肝移植受者，一项回顾性的研究（肝移植受者55例）发现，在整个妊娠期间（平均受孕时间为肝移植后26个月）Tac的日均用量和平均全血浓度谷值基本上稳定在妊娠前水平。

对于肝移植后妊娠的妇女，建议给予最小剂量的Tac以维持目标全血浓度谷值在4～8μg/L。同时，由于所有肝移植后的妊娠妇女都属于高危人群，因此，移植医生和妇产科医生都应对妊娠期间的移植受者进行密切随访。

乙型肝炎病毒（HBV）感染的肝移植受者

对于HBsAg阳性的肝移植受者，近年来使用抗乙型肝炎球蛋白（HBIG）联合拉米夫定治疗已成为预防肝移植术后乙型肝炎复发的标准方案，95%以上的受者可以避免HBV再感染，Tac的用药方案与一般受者相似。一旦发生HBV再感染，很容易导致移植物损伤和功能衰竭。对于已经感染HBV的肝移植受者，应注意调整Tac的用量，使血药浓度维持在治疗窗内。

丙型肝炎病毒（HCV）感染的肝移植受者

对于HCV感染的肝移植受者，以Tac为基础的、无皮质激素方案（Tac＋MMF或Tac单药治疗）是一种更好的选择。Tac在这些受者中的起始剂量和目标浓度与一般肝移植受者并无明显差别。需要指出的是，HCV感染可影响Tac的代谢，增加其血药浓度，这一过程可随着抗病毒药物的应用、HCV相关性炎症反应的消除而改善。

原发病为肝癌的肝移植受者

建议Tac的起始用量可略低于一般肝移植受者，目标血药浓度在移植后第1个月为8～10μg/L，第2、3个月为6～8μg/L，3个月以后为5～6μg/L并维持，同时可考虑早期撤除皮质激素。

原发病为自身免疫性肝病的肝移植受者

一旦受者发生自身免疫性肝病，如果已经撤除皮质激素者，可重新加用皮质激素，同时适当减少Tac的用量，必要时可加用硫唑嘌呤（Aza）。Tac的目标血药浓度可维持在5μg/L左右。

CMV感染的肝移植受者

对于CMV感染的高危人群，以Tac为基础的免疫抑制方案（尤其是无皮质激素方案、单药或两联方案）有一定的优势。同时，考虑给予更昔洛韦等预防性治疗。对于出现CMV感染相关临床症状的受者或诊断为CMV病的受者，发病期间在密切监测肝功能的情况下，可考虑减少或停用免疫抑制剂直至感染恢复，然后重新调整Tac剂量。

肾功能或肝功能损害的肝移植受者

肾功能受损

对于伴有肾功能不全的受者，建议术后推迟使用Tac，可加用单克隆抗体（抗IL-2受体），然后根据肾功能恢复情况给予最低推荐剂量（即推荐剂量的下限）的Tac，同时根据具体情况进一步调整剂量。在治疗过程中出现肾功能损害的受者，Tac的剂量可减少20%，目标全血浓度谷值可维持在6μg/L（4～8μg/L）。

肝功能受损

对于移植后肝功能延迟恢复、胆汁排出量不足以及原因不明的肝功能受损但高度怀疑与药物相关的受者，建议减少Tac的用量或停药，然后根据肝功能恢复情况给予较低剂量的Tac口服（0.05～0.075mg·kg^-1·d^-1）。对于接受扩大标准供者的肝脏移植者，也建议减少Tac的用量。

Tac在部分肝移植受者中的应用

目前，在活体肝移植中比较常用的免疫抑制方案包括单克隆抗体诱导（如巴利昔单抗）＋Tac（＋皮质激素）和Tac＋MMF（＋皮质激素）。

单克隆抗体（巴利昔单抗）

可在手术当天和术后第4天分别静脉给予20mg各1次。

Tac　

起始口服剂量为0.05～0.075mg·kg^-1·d^-1，分2次给药，移植后24h（最好6h）内给药。目标全血浓度谷值：移植后前3个月（或更早期，如术后2周）为10～15μg/L，此后维持在5～10μg/L。

皮质激素　

可在术中静脉给予甲泼尼龙500～1000mg，随后逐渐减量，1周后可改为泼尼松20mg口服，每天1次，此后根据情况可进一步减量，1～2个月后停用。

MMF　

由于肝移植后1周MMF的口服利用度和血药浓度低（1个月后改善），因此，术后早期（前3～5d）MMF可静脉用药（1g，每天2次），受者耐受口服流质后改用口服。

需要指出的是，以成人活体肝移植为例，其使用的肝右叶移植物一般只占全肝的50%～60%，尽管移植后2周即可再生至全肝的90%以上，但早期肝脏对药物的代谢能力仍然有限，如果按照全肝移植的剂量给药容易导致早期血药浓度过高，因此在移植后前3个月，Tac的剂量较全肝移植减少一半左右即可达到相似的血药浓度，此后两者剂量需求无明显差别。

Tac与CsA在肝移植受者中的相互转换

CsA转换为Tac　

对于由CsA转换为Tac的受者，建议在停用CsA后24h开始使用Tac，空腹给药，或至少餐前1h或餐后2～3h口服。

（1）因排斥反应而转换者：Tac的用量为0.1～0.15 mg·kg^-1·d^-1，分2次给药，目标全血浓度谷值为5～15μg/L；

（2）因CsA毒性而转换者：Tac的用量为0.05～0.1 mg·kg^-1·d^-1，分2次给药，目标全血浓度谷值为5～8μg/L。

Tac转换为CsA　

对于由Tac转换为CsA的受者，建议在停用Tac后24h开始使用CsA。CsA首次给药剂量依赖于移植受者的肝肾功能情况和全血Tac浓度谷值。以微乳化CsA为例（因不能耐受Tac不良反应而转换）：首次剂量为2～3 mg·k^g-1·d^-1，分2次服用，目标血药浓度谷值为0.0416～0.1248μmol/L（0.050～0.150mg/L）。

肝移植受者中常用的以Tac为基础的免疫抑制方案

三联方案

Tac＋小剂量MMF＋皮质激素　

Tac的起始剂量为0.1mg/kg，目标浓度同前。MMF的起始剂量为0.75g，每12h 1次，1个月后减至0.5g，每12h 1次。皮质激素的使用，术中给予甲泼尼龙500～1000mg或5mg/kg静脉注射，术后第1天为200mg/d，至第5天为40mg/d（每天减40mg），第6天开始改用泼尼松20mg/d口服，此后逐渐减量，第1、2、3个月分别给予泼尼松15～20mg/d、10～15mg/d和5～10mg/d口服，从第4个月起可根据具体情况考虑完全撤除皮质激素。

Tac＋Aza＋皮质激素　

Tac的起始剂量为0.1mg·kg^-1·d^-1，目标浓度同前。Aza的用量为1～2mg/d，单次给药，静脉或口服。皮质激素用法同前。

二联方案

无抗体诱导的Tac为基础的二联方案　Tac＋皮质激素。

Tac的起始剂量为0.1mg·kg^-1·d^-1，分2次给药，前6周的目标血药浓度为10～15μg/L，此后<10μg/L。皮质激素用法同前。

抗体诱导的Tac为基础的两联方案　巴利昔单抗＋Tac＋皮质激素。

巴利昔单抗于术中和移植后第4天各静脉注射20mg1次。Tac的起始剂量为0.1～0.15mg·kg^-1·d^-1，目标浓度同前。皮质激素用法同前。

摘自：《临床肝胆病杂志》第31卷第9期2015年9月

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