干燥综合征（SS）是最常见的系统性自身免疫病之一，以口干、眼干为典型特征，亦可出现全身多脏器受累，甚至并发
为解决这一临床难题，近年国内外围绕无创诊断技术开展大量研究，新型自身抗体标志物不断涌现，并在SS诊断中引入了唾液腺超声（SGUS）评估，二者联合大幅降低唇腺活检依赖，为解决SS诊断滞后难题提供了简单可行性的临床路径。本文结合现有循证证据，梳理SGUS和新型血清标志物的研究进展、临床应用及转化现状。
目前全球通用的
在无创诊断的探索中，唾液腺超声（SGUS）凭借其无创、简便易行、价廉、可重复的核心优势，成为了SS无创诊断的核心手段，也得到了国内外大量循证医学证据的强力支持。
诊断价值：早期验证与评分系统优化
国内北京大学人民医院
尽管SGUS的诊断价值得到肯定，然而当时各研究中心使用的评估标准不统一，缺乏经过严格信度验证的标准化评分工具，导致超声结果难以在不同研究间进行横向比较，严重制约了其推广应用。在此背景下，风湿病临床试验预后评价（OMERACT）工作组推出统一4级（0–3级）半定量评分系统，简化判读标准，明确病变定义、超声表现和扫查流程，使SGUS的判读一致性得到大幅提升，并为其在多中心研究的应用和纳入疾病分类标准奠定了方法学基础。
基于OMERACT评分系统，国内大规模多中心研究对SGUS临床操作流程作进一步优化：仅评估单侧腮腺+颌下腺，即可达到与双侧四大腺体同等诊断效能（AUC=0.908），兼顾检查效率与诊断准确性。简化方案诊断效能达到敏感性77.2%、特异性92.2%，综合诊断价值与唇腺活检相当[7]，为制定适合中国人群的SGUS标准方案提供了可靠的循证依据。
汇总13项研究的Meta分析也证实，SGUS诊断准确性与小唾液腺活检相当，其对活检结果的预测敏感性为86%、特异性为87%[8]。此外，若将OMERACT超声评分与2016年ACR/EULAR分类标准结合使用，诊断AUC可达0.974，敏感性和特异性分别达96.4%和86.5%[9]。前瞻性研究进一步证实，超声阴性结果可排除大部分疑似病例，显著减少SSA抗体阴性疑似患者的不必要活检[10]。
超越诊断：超声同步评估病情活动度与治疗应答
除了具有诊断价值外，SGUS还与pSS的临床和血清学特征相关。SGUS阳性的pSS患者，病程更长，腮腺肿大更明显，同时血清学指标如SSA/SSB抗体、RF、IgG及γ-球蛋白水平也更高，提示其可作为评估病情活动度或治疗效果的手段，实现病情全程无创监测[7]。
血清学检测全程无创、可重复、便于基层普及，在SS早期筛查与辅助诊断中占据核心地位。传统标志物ANA及抗SSA/SSB抗体对疾病早期敏感性不足，可在多种结缔组织病中检出，且对抗SSA抗体阴性病例、pSS/sSS鉴别能力有限[11,12]。近年来，多种新型自身抗体标志物研究取得进展，为SS早期诊断提供了新的契机。
抗α-胞衬蛋白多肽抗体
α-胞衬蛋白是唾液腺组织特异性自身抗原，国内北京大学人民医院团队通过人工合成其致病核心多肽，建立标准化ELISA检测方法，完成大样本临床效能验证[13]：
已经证明α-胞衬蛋白多肽抗体单独检测对pSS诊断的敏感性为73%，特异性为89%，与ANA、SSA抗体及SSB抗体相当。针对临床最难识别的抗体阴性人群，α-胞衬蛋白多肽抗体在ANA、SSB抗体及SSA抗体阴性的pSS患者中阳性率分别为56%、69%和60%，对传统血清标志物阴性及早期不典型pSS尤为重要。
抗毒蕈碱受体3（M3R）多肽抗体
区别于仅用于诊断的抗体，机制研究证实抗M3R抗体直接介导唾液腺、泪腺分泌功能损伤，兼具诊断价值与病理机制提示意义[12]。
单独检测诊断效能：pSS人群中M3R多肽（M3RP）抗体敏感性78.2%，α-胞衬蛋白IgG抗体敏感性77.3%，显著高于SSA抗体（45.5%）、SSB抗体（30.9%）；在SSA和（或）SSB抗体阴性pSS中，M3RP抗体阳性率仍达66.1%，α-胞衬蛋白IgG抗体阳性率可达69.5%。
联合检测提升整体灵敏度：研究发现抗α-胞衬蛋白+M3RP抗体双联检测，诊断敏感性提升至83.6%；若再叠加抗SSA抗体，整体诊断敏感性可达88.2%，大幅降低血清学漏诊概率。
组织特异性自身抗体（TSA）
最近的研究证明，抗CA6抗体、抗SP1抗体和抗PSP抗体的抗原均为唾液腺上皮特异性分泌蛋白，三者共同组成唾液腺TSA。动物模型发现，TSA的出现要早于SSA/SSB抗体，对人体研究也支持TSA对早期疾病有重要意义，这为SS早期症状轻微、传统血清抗体阴性的隐匿pSS诊断提供了一种思路。
相关研究证实[14]，相较于健康对照人群，pSS患者血清TSA整体表达水平显著升高；在抗SSA抗体阴性患者中，TSA整体阳性率及抗PSP抗体单独阳性率均显著高于抗SSA抗体阳性患者，且TSA水平随病程延长呈下降趋势，表明TSA对SSA抗体阴性的早期隐匿患者具备独特诊断价值。依托其唾液腺组织特异性表达特征，TSA还可直观反映唾液腺局部免疫损伤程度，且支持唾液无创采样检测，临床应用便捷性突出。
抗3S-P抗体
pSS、sSS治疗策略、远期预后差异显著，但临床长期缺乏高特异性鉴别抗体。国内研究团队发现一种sSS特异性多肽，命名为3S-P[15]。抗3S-P抗体具有以下特点：
sSS高阳性率：sSS患者血清抗3S-P抗体阳性率达68.2%，类风湿关节炎继发干燥综合征（RA-sSS）患者阳性率为66.2%，系统性红斑狼疮继发干燥综合征（SLE-sSS）患者阳性率为76.5%。
尽管SGUS和新型抗体标志物为SS无创诊断提供了有力工具，但SS作为高度异质性的自身免疫病，不同患者在临床表现、实验室指标、预后及治疗应答方面存在显著差异。传统的“一刀切”式诊断与分类已难以满足精准诊疗需求。近年来，国内外学者从症状表型到多组学分子特征，逐步建立起多维度分子分型体系，为突破活检依赖、实现精准分层提供了全新视角[16,17]。
症状导向的表型分型
Tarn等[16]基于国际多中心观察性队列，采用无监督聚类方法对pSS患者进行多维症状表型分析，识别出三个主要症状类型：①疲劳-疼痛型（以疲劳、疼痛、抑郁焦虑为主，生活质量显著降低）；②炎症型（以腮腺肿大、高球蛋白血症、活动度升高为特征）；③干燥型（以口干、眼干等外分泌腺症状为主）。三型患者在疾病活动度、器官受累模式及治疗应答方面差异显著，提示未来临床试验和临床实践应依据症状表型实施分层管理。
研究还发现，干扰素评分高的患者往往SGUS表现为腺体实质不均、血流信号增强，且与抗TSA抗体、抗M3R抗体滴度呈正相关，提示无创指标可作为分子亚型的有效替代或补充。血清CXCL13、BAFF、IL-21等趋化因子水平与生发中心形成及淋巴瘤发生相关，可辅助进一步细分高危人群。
多组学驱动的分子分型
Soret等[17]整合转录组、表观基因组和蛋白质组等多组学数据，对pSS患者进行无监督聚类分析，首次提出四型分子分类体系：①Ⅰ型（干扰素型）：以Ⅰ型干扰素信号通路高度活化为核心特征，常见于疾病早期，腺体外受累风险较高；②Ⅱ型（B细胞型）：以B细胞活化、浆细胞分化及自身抗体产生为标志，与传统血清学阳性pSS高度吻合；③Ⅲ型（炎症型）：以中性粒细胞浸润和炎症小体通路激活为特征，与腺体破坏和疾病进展相关；④Ⅳ型（低疾病活动型）：分子异常程度较低，临床表型较轻。该分型体系不仅揭示了pSS的分子异质性，还为基于分子亚型的精准治疗策略（如干扰素通路抑制剂、B细胞耗竭治疗等）提供了决策依据。
单细胞层面的免疫分型
随着单细胞转录组测序技术的普及，pSS的免疫分型进一步细化。林文灏等[18]利用GEO数据库中SS患者（n=24）的单细胞转录组数据，构建B细胞图谱，识别8个B细胞亚群，通过无监督聚类分为3个分子亚型：①干扰素主导亚型，以I型干扰素信号通路高度活化为核心特征；②B细胞活化亚型，以B细胞克隆扩分和自身抗体产生为标志；③内质网应激亚型，以未折叠蛋白反应通路激活为特征。各亚型具有不同的B细胞亚群比例和自身抗体特征，为理解SS的免疫发病机制和寻找新的无创生物标志物提供了细胞层面的分子图谱。
数据驱动的临床表型分型
基于1087例pSS患者的大队列研究[19]，通过无监督K-means聚类分析，基于10个器官受累变量识别出2种临床表型：①多系统炎症亚型，以广泛肌肉骨骼受累（100%）和显著升高的炎症标志物（RF: 246.41 vs 32.75 IU/mL）为特征；②腺体局限-高免疫球蛋白亚型，以腺体受累为主（40.7%）、IgG水平更高、系统受累较少。研究发现RF是连接肌肉骨骼表现与全身炎症严重程度的关键生物标志物，复合预测评分AUC达0.717。该研究提示，将分子分型与临床表型相结合，有望构建更精准的诊断与预后评估模型，指导个体化治疗决策。
上述分子分型体系均不依赖唇腺活检，其核心生物标志物可通过血清学检测或无创采样获取，与SGUS及新型自身抗体检测形成互补。未来，将分子分型纳入无创诊断路径，有望实现从“有创确诊”到“无创分层”的模式转变。
目前，抗α-胞衬蛋白、M3R抗体检测试剂盒已在国内临床上使用；标准化SGUS操作规范被《原发性干燥综合征多学科诊疗专家共识》列为口腔科一线筛查手段[20]，亦获英国BSR指南认可[2]。基于无创联合评估，可重构分层筛查流程：疑似患者先行SGUS初筛，联合新型抗体（TSA、抗M3R、α-胞衬蛋白等）判读；双阴性者基本可排除典型SS，高度提示者再酌情行唇腺活检。该新模式大幅减少有创操作，缩短诊断周期，降低长期脏器损伤风险。
随着相关检测试剂、影像学操作规范的大范围临床转化，无创诊断路径逐步落地，有效降低唇腺活检使用比例，缩短患者诊断延迟时间，减少不可逆脏器损伤。展望未来，无创诊断与分子分型的融合将成为SS精准诊疗的重要方向——以SGUS和新型抗体实现无创确诊与分层，以多组学分子分型指导个体化治疗，最终构建“无创筛查—分子分层—精准干预”的全链条诊疗体系，切实改善干燥综合征患者的长期预后。
信源
医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。
我要投稿
