李俏教授：在辅助强化治疗研究中，如何利用生物标志物（如ctDNA动态变化、Ki-67再评估）优化分层设计，以提高亚组分析的统计效能和临床决策价值？

目前HR+乳腺癌辅助治疗的整体走向趋向于依据肿瘤细胞的生物标志物来指导治疗决策，这一趋势在美国临床肿瘤学会（ASCO）指南中也得到了充分体现¹。但国内精准获益人群的筛选仍亟需基于中国人群的循证依据。当前国际大型临床试验数据多源自海外人群，将其用于国内患者的风险评估，存在一定的适用性局限。因此，有必要建立属于我国的乳腺癌临床数据库与生物样本库，为精准治疗策略的落地提供本土数据支撑。

同时，临床实践提示，传统临床病理指标，如肿瘤大小、增殖细胞核抗原（Ki-67）等，主要从解剖学维度评估风险，难以全面反映肿瘤内在的生物学行为。例如，临床中曾遇到一类特殊病例：肿瘤T1期（原发肿瘤的最大直径≤2厘米），Ki-67表达水平仅为10%，但前哨淋巴结已出现转移，追溯其原因，考虑与原发灶位于乳头根部这一特殊解剖位置相关，局部复发风险相对较高。该类病例按照传统病理分层标准并不属于高危人群，但其实际复发风险却不容忽视。

而截至当前，已有一些循证证据指出PAM50、21基因检测等工具，可从分子层面刻画肿瘤的内在生物学特征，对人群筛选可能具有一定的临床应用价值^2,3。然而，这些检测工具在中国人群中的适用性与预测效能，仍需大量本土数据支撑，方能真正实现对患者的精准分层——既筛选出需要化疗和辅助强化治疗的高危人群，也识别出无需强化治疗的低危患者，从而在临床决策中实现治疗不足与过度治疗的双重规避。

循环肿瘤DNA（ctDNA）衍生的微小残留病灶（MRD）动态监测是肿瘤预后价值较为突出的生物标志物之一，其在HR+乳腺癌患者分层管理中的应用值得进一步深入探索。因此，在辅助强化治疗临床试验的设计阶段，可尝试将MRD状态纳入分层随机化因素。通过在随机分组前依据MRD状态对受试者进行分层，能够从源头上系统性地识别并富集具有高复发风险的“高危”患者群体，并减少由组间基线不均衡带来的偏倚。

针对大样本量的临床试验（如涉及数千例受试者的研究），还可以尝试采用适应性试验设计，预设期中分析节点，动态评估不同MRD状态亚组的治疗获益差异。如果期中分析的数据提示MRD阳性人群能够从强化治疗中获得更为突出的获益，则可以动态优化后续入组人群，重点富集MRD阳性受试者。该模式既能够保证研究整体的统计效能，也可以合理节约样本量，提升研究效率。

李凯 教授

中国医科大学附属盛京医院

首先，对照组的选定需遵循伦理优先原则，伦理审查应作为辅助治疗临床试验启动的门槛，其根本目的在于确保每一位受试者的知情权、隐私权及健康利益获得充分且平等的保护。

其次，HR+乳腺癌辅助治疗相关临床试验普遍存在研究周期长的客观现实，在漫长的入组随访周期当中，临床指南、标准治疗方案很可能发生更新迭代。这就对试验方案设计提出很高的要求：方案需要具备适度的前瞻性，使最终结论能够与指南发展保持同步，避免因指南迭代而导致对照组治疗方案滞后于临床实践。

然而，方案的前瞻性亦需适度，不宜过度超前于当下临床指南的实践框架。因为对照组的设置将决定整个临床试验的现实价值，如果试验没有选择当前指南推荐的标准治疗方案作为对照，即便最终研究得到阳性结果，该结论对于国内临床实践的参考价值也会大打折扣，很难真正落地推广。

在验证新型辅助内分泌强化策略的随机对照试验中，阳性对照组的选择与研究结论能否被当前临床实践所接纳密切相关。

在HR+早期乳腺癌辅助强化治疗领域，随着monarchE、NATALEE及DAWNA-1等系列研究证据的积累^4-6，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+乳腺癌高危人群辅助治疗的标准方案之一。若新试验仍以单药内分泌治疗作为对照，即便获得统计学上的阳性结果，其结论也仅能证明新方案优于既往常用方案，而难以证明其相较于当前指南推荐的标准方案具有额外优势。在循证医学的证据体系中，这种设计属于参照标准滞后，其所产生的证据强度相对有限，对指导临床实践更新的参考价值也会受到影响。

此外，倘若以传统单药内分泌治疗作为阳性对照，该项设计还可能存在伦理层面的挑战。即入组受试者无法接受到当前的标准治疗方案，可能损害受试者权益，与医学伦理审查要求相悖。

从monarchE研究到NATALEE研究，临床试验的入组标准正呈现出逐步拓宽的趋势^4,5。在NATALEE研究中，部分区域淋巴结无转移（N0）中危患者已被纳入研究队列，且在入组人群扩大之后，整体获益趋势依然得以保持⁵。可见将N0中危复发风险人群纳入辅助强化治疗临床试验具有不可忽视的价值，其背后蕴含的核心科学假设在于：尽管部分N0患者按照传统分期标准不属于高危范畴，但其肿瘤内在的生物学行为实际上已具备高危特征，分子层面可能潜藏着侵袭性表型，因而同样可能面临着较高的远期复发风险。基于此，部分N0患者也有可能从CDK4/6抑制剂的辅助强化治疗中获益。

但仅依靠肿瘤大小、组织学分级、Ki67这类传统临床病理指标，很难完成N0人群内部的精细化风险区分，N0队列内部混杂了真正高危与低危的不同亚群。因此在未来临床试验设计阶段，应当把N0人群的分层探索作为重要组成部分。

目前国内缺少专门针对中国N0人群的高危判定体系，这也会直接影响临床试验样本量估算。所以推进本土样本库、数据库建设十分关键，积累属于国人的真实世界数据，挖掘适合我国N0人群的高危判定指标，为样本量测算、受试者筛选提供依据，最终厘清究竟哪一部分N0患者真正需要接受辅助强化治疗。

NATALEE研究纳入了一部分N0中危受试者，入组标准包含Ⅲ-ⅡB期，ⅡA期且至少有一个淋巴结受累，N0伴G2且Ki-67≥20%，N0伴基因高风险患者。该研究为N0人群开展辅助强化探索提供初步依据⁵。然而，尽管NATALEE研究在扩大入组人群后，整体上仍能观察到CDK4/6抑制剂的显著获益，但从N0亚组数据来看，试验组的侵袭性无病生存期（IDFS）并未显示出统计学意义上的显著改善，提示该N0亚组的证据稳健性仍不足⁵。究其原因，一方面N0亚组入组的样本量有限，统计效能不足；另一方面单纯依靠传统病理指标，可能无法精准筛选出N0队列中真正的高危个体，入组人群整体异质性较高。

在此背景下，联合生物标志物的富集策略具有一定的现实意义。具体而言，可考虑将MRD动态监测等新兴检测手段引入N0中危人群的筛选流程，以推动更为精细化的风险分层与受试者富集。通过这一策略，有助于提升研究结果的临床决策参考价值，为筛选可能从辅助强化治疗中获益的N0患者提供更可靠的依据。

此外，在临床研究的探索中，即使试验主要终点得到阴性结果，也并不等同于整个研究失败。如果前期已经预设生物标志物分层，即便整体队列主要终点为阴性，依旧可以通过预设亚组分析挖掘有价值信息，识别出真正能够获益的N0亚群。据此明确治疗策略与药物剂量，帮助临床在疗效与安全性之间寻找平衡。

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