精神分裂症以阳性症状、阴性症状和认知功能损害为主要临床表现，常伴有社会及职业功能下降。现有抗精神病药可改善阳性症状、降低复发风险，但对阴性症状和认知损害的作用有限，约三分之一患者对目前以多巴胺受体拮抗为主的药物反应不佳。重要的是，单靠药物难以覆盖就业、人际关系、生活质量和社会功能等康复目标。

2026年8月28日发表于BMJ（影响因子 55.1）的一项叙述性综述中，作者从遗传与环境风险、神经环路和递质改变、免疫炎症及代谢稳态，到药物、心理社会干预、早期干预、神经调控和数字医疗，全面梳理了近年来有关精神分裂症诊疗进展的主要证据。

研究团队重点回顾了2015年1月1日至2025年11月30日发表的文献，优先纳入meta分析、随机对照试验和系统综述，仅收录同行评议论文；治疗研究中的开创性或说明性病例为少数例外。团队还选取多个国家和地区的综合性指南，用于归纳药物、非药物干预及照护体系。

该综述将精神分裂症视为一组生物学高度异质的临床综合征，并将客观生物标志物和生物学分层列为推进精准医学的首要步骤。以下简要介绍该综述的核心内容：

精神分裂症目前仍依据临床操作性标准定义，缺乏可用于诊断和分层的客观生物标志物。同一诊断下的患者在症状组合、病程和治疗反应上差异明显，其与双相障碍等其他精神障碍的生物学界线也并不清晰。

遗传与环境因素共同参与精神分裂症的发病：

遗传因素方面，精神分裂症的遗传度估计为0.61～0.81，同卵双生子的患病一致率为0.20～0.49，提示单一因素不足以解释疾病。全基因组研究已发现多个风险位点，较新的结果更多指向神经元表达相关基因，尤其是NMDA型谷氨酸受体及相关分子。很多风险信号同时见于双相障碍和其他神经发育障碍。

环境因素主要集中于神经发育阶段。产前或围产期感染、营养不良、产科并发症、青少年期大麻使用、空气污染、儿童期脑外伤，以及迁移、创伤和歧视经历等，均在流行病学研究中与精神分裂症或精神病性体验相关。

遗传易感性与环境暴露可能在神经发育过程中共同作用。例如，城市生活相关风险既往多从心理社会压力和感染角度解释，本项综述提出其可能同时涉及空气污染及鼻腔炎症；迁移、少数族裔身份、创伤和歧视等心理社会环境风险，也可能经生物学过程影响脑化学和神经环路，但具体转化机制仍需进一步研究。

近十年来，多中心数据汇总扩大了影像学研究的样本量，也提高了识别脑结构差异的能力。ENIGMA相关研究在9,572名参与者的横断面分析中发现精神分裂症患者皮质厚度降低；在临床高危人群中，随后转为精神病性障碍者也可见方向相同但效应较小的改变，而皮质表面积不能预测转归。另一项纳入4,322人的横断面研究发现白质分数各向异性广泛降低，并与加工速度等认知缺陷相关。海马、丘脑、杏仁核和伏隔核体积减小，以及苍白球和壳核体积增大，也见于汇总影像研究。发病数年后仍在进展的皮质改变可能同时与疾病进展和药物影响有关，但现有资料尚不能厘清二者各自的作用。

多巴胺异常仍是阳性症状及现有药物作用的重要基础。PET研究主要观察到联合纹状体突触前多巴胺合成和释放升高，多巴胺合成能力较高的精神病患者对抗精神病药的反应往往更好。然而，多巴胺受体拮抗剂对阴性症状和认知损害获益有限，也不能覆盖所有患者。遗传学、药理学和抗NMDA受体脑炎等证据共同将谷氨酸系统纳入病理模型；尸检研究所见皮质中间神经元改变，则提示GABA系统参与其中。

图1. 精神分裂症病理生理与临床结局的工作模型。针对精神分裂症患者开展的生物学研究揭示了若干与该病相关、相对常见但仍呈多样性的病理生理机制，包括神经环路、神经递质以及免疫炎症、氧化还原和代谢等稳态信号级联的改变。近期基础神经生物学研究从机制层面证实，免疫炎症、氧化还原和代谢级联的异常可以影响神经环路和神经递质信号。现有药物主要用于改善异常的神经递质传递；然而，如能干预稳态信号级联与神经环路之间的作用过程，未来或有望开发出一类新的药物。本图1提供了一个工作模型，重点展示如何通过干预稳态信号级联与神经环路之间的相互作用，推动精神分裂症新药研发。DA：多巴胺能；HPA：下丘脑-垂体-肾上腺轴。

除中枢神经系统改变外，精神分裂症患者中还可见全身稳态异常，如轻度慢性炎症、抗氧化能力下降或氧化还原失衡、糖代谢控制不佳及自主神经功能异常。早期病程、较少暴露于抗精神病药的人群中也可观察到部分代谢异常。一项丹麦人群研究显示，未使用抗精神病药的精神分裂症患者发生糖尿病的风险仍约升高3倍。与此同时，抗炎药试验并未稳定获得阳性结果，神经影像和尸检也未发现类似多发性硬化或神经艾滋病的明确中枢炎性病灶。

综述据此提出，精神分裂症患者中，免疫炎症、氧化还原和代谢信号与神经环路及递质系统彼此影响，而非由某一条通路单独驱动全部临床表现（图1）。

现有抗精神病药的主要作用仍围绕多巴胺D2受体。第一代抗精神病药以D2受体阻断为主要药理特征；第二代药物相对于D2受体，对5-HT2A受体的拮抗比例较高。两类药物的突出差异更多体现为不良反应谱：第二代药物通常较少引起锥体外系症状，但常伴有高脂血症、高血糖和体重增加等代谢问题。药物选择因此同时涉及症状控制、停药风险和不良反应负担。

为期18个月的多中心CATIE随机试验中，奥氮平停药比例为15%，低于奋乃静、利培酮、喹硫平和齐拉西酮的25%、27%、28%和24%，停药时间也更晚；所有药物治疗期间的症状评分均有所改善，奋乃静与所比较的第二代药物之间未见显著差异。后续随机试验meta分析提示，奥氮平在总症状减轻和因疗效不佳停药方面可能略优于其他第二代药物，但体重、血糖和胆固醇影响更突出。另一项纳入115项随机对照试验的综合meta分析显示，所评估的抗精神病药预防复发均优于安慰剂，药物之间则未见清晰差异。

长期结局还来自全国性队列和其他真实世界资料。队列研究meta分析中，维持使用抗精神病药与较低的全因死亡相关。芬兰纳入61,889人的全国性队列显示，与单药相比，抗精神病药联用并不与非精神科住院风险大幅升高相关；同一队列的另一项分析中，抗精神病药联用与较低的精神科再住院风险相关（HR=0.87～0.93）。然而需要指出，这些结果来自观察性资料，反映治疗方式与结局的关联，不能替代随机比较，也不能据此将联用概括为普遍适用的治疗选择。

少数首发精神病患者可能在停药后维持缓解，但不持续用药者一年内复发率超过60%，三年内可达95%。长效针剂可在2周至6个月内维持相对稳定的药物浓度。一项纳入超过12,000人的法国登记研究显示，在口服药依从性不佳的患者中，长效针剂使用与较少住院相关；一项纳入12,042人、汇总随机试验和队列研究的meta分析显示，与口服抗精神病药相比，长效针剂与较低的全因死亡相关（OR=0.79，95%CI 0.66～0.95）。患者个体数据分析还显示，停药前经长效针剂稳定者在停药后一年内的复发率低于经口服药稳定者。患者通常认可长效针剂的便利性，但频繁到院、注射疼痛和隐私受扰也会影响接受度。

约30%的患者被归为难治性。氯氮平是唯一获得美国FDA批准用于难治性病例的抗精神病药，也是唯一经美国FDA专门批准用于降低精神病性障碍患者自杀行为风险的抗精神病药。两项合计纳入超过9万名患者的全国性队列中，氯氮平是其中唯一与未用药相比自杀未遂或死亡风险显著较低的药物，两个队列的HR分别为0.64和0.66；芬兰人群资料中，在近期起病患者中，与任何非氯氮平治疗相比，氯氮平使用与第二次复发风险较低相关。

氯氮平的使用仍受不良反应和安全监测负担限制。英国在疫情期间降低了部分病情稳定患者的血液监测频率，未发现漏检中性粒细胞减少的风险增加；指尖采血可减少静脉采血的不便。监测要求放宽并不意味着其他风险消失，心肌病、消化道动力下降和肺炎均可能危及生命。

电休克治疗主要用于难治性病例的维持治疗或伴紧张症者，其应用仍需更多以神经环路为基础的安全性证据。

较新的药物研发已不再局限于单纯的D2受体阻断路径。卡立哌嗪对D3受体的亲和力较高。2024年获批的呫诺美林曲司氯铵不直接阻断D2受体：呫诺美林激动M1和M4毒蕈碱受体，而曲司氯铵是一种主要作用于外周的毒蕈碱受体拮抗剂，可减少呫诺美林所致的外周不良反应，从而改善耐受性。三项5周试验分别纳入182、252和256名患者，与安慰剂相比，三项试验中PANSS总分变化的最小二乘均值差分别为-11.6、-9.6和-8.4分，均达到统计学显著性；后两项Ⅲ期试验效应量分别为0.61和0.60。

长期使用抗精神病药还需重视不良反应管理。迟发性运动障碍可由长期使用抗精神病药引起，第一代药物风险高于第二代药物。治疗手段包括囊泡单胺转运体2抑制剂，缬苯那嗪和氘丁苯那嗪被列为精神分裂症迟发性运动障碍的一线药物。

代谢风险方面，随机试验meta分析显示，奥氮平-萨米多芬合剂带来的体重增加少于奥氮平单药；另一项meta分析显示二甲双胍可减轻抗精神病药相关体重增加，临床可考虑在启动奥氮平或氯氮平治疗时同步联用二甲双胍。

药物并不能充分改善精神分裂症患者的认知、社交能力、生活质量、就业和人际关系。精神分裂症的非生物干预覆盖认知行为治疗、元认知训练、认知矫正、患者与家庭心理教育、社交技能训练、运动、同伴支持、支持性就业和积极社区治疗。不同干预对应的目标并不相同：有的主要减少症状或复发，有的改善认知和社会心理功能，有的直接处理就业、住房和社区生活难题。

越来越多的研究在设计和实施中纳入疾病亲历者及社区成员，以提高干预在真实诊疗环境中的适用性。

精神病认知行为治疗（CBTp）是证据积累较多的心理治疗之一，其作用主要见于阳性症状和社会功能，对阴性症状的效应较小。一项纳入10,364人的随机对照试验meta分析显示，CBTp与12个月复发减少相关（OR=0.45，95%CI 0.27～0.75）。元认知训练侧重心理教育、认知偏差修正和应对策略；纳入1,816人的meta分析显示，治疗1年时阳性症状效应量g=0.50（95%CI 0.34～0.67），其中妄想g=0.69、幻觉g=0.26，社会心理功能g=0.41；阴性症状、认知偏倚和自尊的效应较小。

认知矫正以社会认知和神经认知训练为核心。一项纳入4,594人的随机对照试验meta分析中，平均训练约34.9小时、持续约13.2周，总体认知效应量为0.29（95%CI 0.12～0.45）；言语学习、工作记忆、注意、推理与问题解决、加工速度和视觉学习的效应量依次为0.33、0.32、0.28、0.27、0.20和0.19。此外，患者的阴性症状小幅改善（g=0.16），而阳性症状、总症状和抑郁未见显著变化。上述结果提示，认知矫正的获益主要集中于总体认知和社会心理功能。

患者和家庭心理教育同时涉及复发预防与家庭层面的结局。上述纳入10,364人的meta分析中，家庭心理教育和患者心理教育对应的12个月复发OR分别为0.56（95%CI 0.39～0.82）和0.63（95%CI 0.42～0.94）。另一项纳入18,105人的随机对照试验meta分析显示，家庭心理健康、疾病知识与态度、家庭负担的效应量分别为1.28、1.20和1.13；家庭应对、健康与幸福感及家庭功能的效应量为0.49～0.63。社交技能训练主要教授人际交往技能，12周meta分析显示其对阴性症状和一般精神病理的效应量约为0.2～0.4，但预防复发的证据较弱。

运动、同伴支持和就业服务有望进一步促进功能康复。相关meta分析显示，每周约90分钟中高强度运动可减轻精神症状，并改善工作记忆（g=0.39）、社会认知（g=0.71）及注意/警觉（g=0.66）；原文提示，当运动达到每周90分钟并持续至少12周时，可观察到剂量-效应关系。一项纳入5,974人的随机对照试验meta分析中，同伴支持与康复结局（SMD=0.29，95%CI 0.13～0.45）和赋能水平（SMD=0.22，95%CI 0.11～0.33）改善相关。

个体安置与支持模式的随机试验meta分析纳入3,818人，就业OR为2.62（95%CI 2.37～2.89）。另一项纳入1,273人、随访24个月的随机试验中，干预组55%的参与者实现了竞争性就业，对照组为34%；至少一个月工作时间达到40小时的比例分别为51%和39%。然而，现有研究尚未证实长期岗位保持和经济自给。积极社区治疗由多学科团队在社区内与患者保持高频接触；纳入5,775人的meta分析显示，与对照相比，无家可归减少幅度高出37%（95%CI 18%～55%），相关研究还报告了住院的减少。

总体而言，不同干预的效果集中于不同结局维度，症状改善不能直接替代认知、就业、住房及社会参与等功能结局。

协调式专科照护（CSC）和早期干预服务主要面向首发精神病患者，通常包括药物管理、个体及团体治疗、家庭与同伴支持、支持性就业和病例管理。共同决策贯穿整个服务过程，使循证治疗与患者的个人目标、偏好和价值观相衔接。一项纳入2,176人的随机对照试验meta分析显示，与常规治疗相比，早期干预组因任何原因停止治疗（RR=0.70，95%CI 0.61～0.80）和至少发生一次精神科住院（RR=0.74，95%CI 0.61～0.90）的风险较低，在学或就业的比例较高（RR=1.13，95%CI 1.03～1.24）。然而，不同项目包含的服务内容并不一致，目前尚不清楚哪些具体要素对疗效贡献最大；组织模式和资源可及性也会影响其在真实诊疗环境中的实施效果。

精神病临床高危（CHR）包括三类情况，即弱化的阳性症状、遗传风险和功能减退，以及短暂间歇性精神病症状，需要通过经过验证的半结构化访谈进行识别。约20%的CHR人群会在2～3年内转为精神分裂症，且风险随时间推移而升高。针对精神病的认知行为治疗（CBTp）在减轻减弱的精神病性症状和降低转化风险方面积累的证据相对较多。一项meta分析在事后敏感性分析中显示，CBTp治疗6个月后的转化风险RR为0.44（95%CI 0.26～0.73）。现有研究尚未发现抗精神病药能够预防CHR人群转为精神分裂症或改善其长期结局。

新药研发正在探索Ⅱ组代谢型谷氨酸受体2/3（mGluR2/3）、D-氨基酸氧化酶、甘氨酸转运体1和痕量胺相关受体1等靶点，但目前尚无直接靶向谷氨酸信号的药物获批。痕量胺相关受体1激动剂ulotaront曾在Ⅱ期试验中取得阳性结果，其疗效和应用范围仍需后续研究确认。

神经调控同样处于持续探索中。重复经颅磁刺激（rTMS）治疗精神分裂症仍属于超适应证应用，一项纳入2,633人的meta分析显示，其改善阴性症状的SMD为0.41（95%CI 0.26～0.56），估算NNT约为5。经颅直流电刺激（tDCS）对幻听的研究结果并不一致。脑深部刺激（DBS）的证据主要来自病例报告和极小样本试验，部分患者早期改善后再次恶化，疗效能否长期维持尚不明确。

数字干预具有成本较低、便于推广的特点。可穿戴设备能够在医疗场所以外连续记录患者的行为和主观体验，用于识别症状加重或复发的早期迹象。现有项目在配合人工支持时更可能改善健康结局，但其实际获益以及如何纳入常规照护仍需进一步研究。正在探索的心理治疗还包括Talking with Voices（与声音对话）和慈悲聚焦治疗；辩证行为治疗、接纳承诺治疗等原用于其他疾病的方法，也在调整后用于精神分裂症。

精神分裂症目前仍依据临床表现诊断，同一诊断下的患者在生物学特征上可能存在较大差异。这种异质性增加了疾病机制研究和药物试验的难度。综述提出，可将精神分裂症视为由不同程度的阳性症状、阴性症状和认知功能损害构成的多维综合征，并结合遗传、脑影像和多组学信息寻找客观生物标志物，据此识别具有相近生物学特征的患者亚群。后续研究需要解决三个问题：

1. 如何整合遗传、脑影像与多组学证据；

2. 如何建立以疾病机制为基础的生物学亚型；

3. 如何利用数据科学和人工智能的进展推动相关研究。

当前精神分裂症管理同时关注阳性症状控制、复发预防、认知与社会功能、早期干预和长期康复。抗精神病药仍是治疗基础，心理社会干预和协调式专科照护用于改善药物难以充分覆盖的功能结局。新靶点药物、神经调控和数字医疗仍在积累证据，其中不少研究观察期较短或样本量有限。通过客观生物标志物识别生物学特征相近的患者亚群，是精神分裂症精准医学有待推进的方向。

两名精神分裂症患者或患者倡导者审阅了本综述，并提出了建设性意见，尤其是未来展望部分。

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文献索引：Sawa A, Chiappelli J, Hamrah OP, Cascella NG. Schizophrenia: advances in pathophysiology, management, and precision medicine. BMJ. 2026 Aug 28;394:e635470. doi: 10.1136/bmj-2026-635470. PMID: 42665310.