决策优化与规范应用：Claudin18.2靶向治疗的临床应用考量_

决策优化与规范应用：Claudin18.2靶向治疗的临床应用考量

发布时间：2026-09-04

生物标志物从临床试验走向常规临床实践，核心在于形成科学、精准的临床指导原则。尽管SPOTLIGHT和GLOW研究已确立佐妥昔单抗在Claudin18.2（CLDN18.2）阳性晚期胃癌一线治疗中的地位^[1-2]，但在实际临床决策中，仍需应对多维度的应用挑战：包括阳性阈值的科学界定、靶点表达的时空异质性、多靶点（如HER2或PD-L1）共表达时的治疗决策，以及靶向相关不良反应的规范化管理。这些现实因素将直接决定靶向Claudin18.2疗法在真实世界中的最终临床获益。

阳性标准的界定与潜在获益人群

Claudin18.2阳性阈值的设定，决定了靶向治疗的潜在人群规模。SPOTLIGHT和GLOW研究采用了高表达入组标准（即“≥75%肿瘤细胞呈2+/3+膜染色”），在此标准下，研究中Claudin18.2的阳性率约为38.4%（1730/4507）。

然而，一项胃食管癌患者的回顾性研究通过重新评估不同阈值，揭示了更为广泛的表达分布特征：随着阳性界值的下调，可识别的阳性人群比例显著扩大—：在≥75%阈值下阳性率为38%；而当阈值分别降至≥40%、≥25%和≥10%时，阳性率分别提升至51%、56%和65%^[3]。由此可见，若未来临床证据支持将治疗阈值拓展至≥10%，潜在的获益人群规模理论上可增加近一倍。

图1. 不同Claudin18.2阳性阈值下可识别患者比例的变化^[3]

基于扩大获益人群的潜在考量，继SPOTLIGHT和GLOW研究之后，多项评估新型Claudin18.2靶向单抗及ADC药物的临床研究均采用了更为宽松的阳性界值（如≥25%、≥10%甚至≥1%）。然而必须强调的是，目前仅有佐妥昔单抗通过两项Ⅲ期研究确证了≥75%高表达人群的显著临床获益。同时，ILUSTRO Ⅱ期临床研究的数据亦表明，Claudin18.2高表达（≥75%）人群的PFS与OS获益明显优于中等表达人群^[4]。

因此，针对佐妥昔单抗的临床应用，目前仍需严格遵循≥75%且2+/3+的表达界值。而对于尚处于早期研发阶段的新型ADC、CAR-T及双特异性抗体等疗法，由于各研究设定的阳性界值存在显著异质性，未来Claudin18.2的临床检测体系与人群分层策略或将进一步精细化^[5]。

表达的时空异质性：原发灶与转移灶的一致性考量

在临床实践中，靶点表达的空间异质性是影响检测准确率与治疗决策的重要因素。一项针对不同转移器官的分析显示，约25%的患者在原发灶与转移灶之间存在Claudin18.2阳性判定不一致。其中，腹膜转移灶的阳性率（44.3%）及与原发灶的一致率（31.4%）最高，而肝脏转移灶的阳性率（17.9%）及一致率（12.8%）最低^[6]。

一项对于接受佐妥昔单抗联合化疗患者的评估显示，在15例具有配对样本的患者中，进展时按≥75%界值仍为阳性的比例为46.7%；采用≥40%和≥25%界值时，阳性保留率分别为66.7%和73.3% ^[7]。这一发现为临床实践提供了重要线索：在一线治疗进展后，采用更宽阳性界值的新型Claudin18.2靶向疗法，仍具有作为后线治疗选项的探索潜力。

图2. Claudin18.2表达在原发灶(PGC)与不同转移部位(MGC)之间的一致性分析^[6]

下一代靶向药物

与此同时，抗体偶联药物(ADC)、CAR-T细胞疗法与双特异性抗体等下一代Claudin18.2靶向策略正在加速研发：ADC药物凭借其独特的“旁观者效应”，能够有效克服靶点表达的空间异质性，因此主要聚焦于Claudin18.2中低表达人群及二线及以上后线治疗，目前已有部分核心管线迈入Ⅲ期临床阶段，有望填补晚期胃癌后线靶向治疗的空白。

Claudin18.2 CAR-T疗法在难治性患者中展现出深度的抗肿瘤活性，有望成为重要的挽救性方案，但其安全性管理需统筹考量细胞因子释放综合征与“在靶脱肿瘤”效应引发的胃黏膜损伤，无法照搬血液肿瘤经验；双特异性抗体目前尚处早期临床阶段，未来联合免疫治疗或将成为克服单一靶点耐药的核心突破方向^[5]。

在创新药物狂奔的同时，检测端的规范化进程亦在稳步夯实——一项纳入53家机构的Claudin18.2检测能力验证测试显示，整体准确率达91%，但主要误差源于假阴性（假阴性率达12%）。这提示临床实践中应优先选用经过严格验证并获批的伴随诊断试剂，以最大限度降低假阴性风险^[8]。

总结与展望

当前Claudin18.2靶向治疗的核心已由疗效验证全面转向临床决策优化。在阳性界值设定方面，≥75%高表达人群的生存获益最为明确，目前仍是首选筛选标准。然而，基于靶点表达的时空异质性及疾病进展后的动态演变，多点取材、转移灶复检以及基于药物作用机制重塑评价界值，均具有重要的临床实践指导意义。针对多靶点共表达的临床决策，当前证据倾向于在CPS评分较低时优先采用靶向治疗，而CPS高表达区间的最佳联合方案仍需前瞻性研究予以确证。在安全性管理方面，靶向相关的胃肠道反应与低白蛋白血症发生率相对较高，但多呈早期、可预测且可逆的特征，通过早期识别与规范化止吐管理通常可实现有效控制。展望未来，随着转化治疗与围术期应用的深入探索，以及新型ADC、CAR-T与双特异性抗体的相继问世，Claudin18.2靶向治疗正逐步由晚期胃癌一线单一治疗选择，发展为贯穿患者治疗全程的常规精准疗法。

参考文献：

1. Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 20;401(10389):1655-1668.

2. Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GLOW): a randomized, double-blind, phase 3 trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141.

3. Shitara K, Xu RH, Ajani JA, et al. Global prevalence of claudin 18 isoform 2 in tumors of patients with locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. Gastric Cancer. 2024;27(5):1058–1068.

4. Kohei Shitara, et al. First-line zolbetuximab plus mFOLFOX6 and nivolumab in unresectable

CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma:a phase 2 trial. Nat. Med. 32, 2182–2190

5. F Zhang, et al. CLDN18.2 in Gastric Cancer: Current Therapeutic Landscape and Future Perspectives. J Gastric Cancer. 2026 Jan;26(1):127-145

6. Seung-Myoung Son, et al Discordance in Claudin 18.2 Expression Between Primary and Metastatic Lesions in Patients With Gastric Cancer. J Gastric Cancer. 2025 Apr;25(2):303-317

7. Yamamoto K, Nakayama I, Sakamoto N, et al. Temporal dynamics of CLDN18.2 expression following zolbetuximab treatment in advanced gastric cancer. ESMO Gastrointest Oncol. 2025;9:100206.

8. Röcken C, Höhn AK, Neumann J, et al. Concordance of laboratory assays for claudin 18.2 in gastric cancer tissue samples: independent proficiency testing and a descriptive non-interventional study. Virchows Arch. 2025;487(5):1117-1125.

MAT-CN-VYL-2026-00214

审批时间：2026-8-26

材料有效期：2027-8-26

撰写：Chen

审校：Nico

排版：Jin

执行：Faline