难治性抑郁（TRD）通常定义为：在一次抑郁发作期间，经至少两种抗抑郁药足量足疗程治疗，仍未达到有临床意义的应答或缓解。然而，抑郁症状迁延不愈也可能因治疗不充分、依从性不佳、共病物质使用、躯体疾病或诊断错误等因素所导致。一个重要的诊断考虑是以抑郁为主要表现、尚未被识别的双相谱系障碍，尤其是双相Ⅱ型障碍、环性心境障碍和伴混合特征的抑郁发作。

一项近期发表于BJPsych Advances.的论述指出，对于抗抑郁药治疗无应答、存在心境不稳定或抗抑郁药诱发激越/转相，以及多次复发、早发或存在混合特征的「表观难治性抑郁」（apparent treatment-resistant depression）患者，应综合多方面因素重新回顾诊断，考虑潜在双相谱系障碍的可能性。

作者还提供了用药方面的建议，并简要讨论了双相诊断悬而未决时将神经调控作为治疗选择之一的可能性。以下介绍该论述的主要观点。

一部分难治性抑郁患者的诊断在日后可能被修改为双相障碍，双相Ⅱ型障碍及阈下表现尤其容易被误诊为单相抑郁症。综述显示，双相障碍确诊平均延迟约10年，超过60%的患者此前曾获其他诊断；轻躁狂可能短暂、轻微，未达到DSM持续时间阈值，需结合纵向评估和知情人补充病史识别。

丹麦登记队列纳入超过91,000名单相抑郁患者，中位随访约7年，其中4.3%转为双相障碍；起病早、存在精神病性特征、双相障碍家族史阳性位列最强预测因素。总体而言，多数难治性抑郁患者并无潜在双相障碍，但高风险及专科转诊人群可能需要系统评估双相谱系特征。

双相谱系障碍一个尤为重要的表型是伴混合特征的抑郁，即抑郁发作同时伴有思维奔逸、精神运动性激越、易激惹、冲动性、注意力易分散或精力增加等躁狂症状，但未达到躁狂或轻躁狂的完整标准。DSM-5为重性抑郁发作引入了混合特征说明，要求同时存在至少3项躁狂症状；然而，采用更宽泛的、强调易激惹和精神运动性激越的定义，会识别出高得多的比例；某些临床样本中，符合此类定义的抑郁发作接近50%。

混合特征也具有重要意义。即使仅伴轻度躁狂症状的抑郁发作，其自杀意念和自杀未遂发生率也高于非混合性抑郁，有报告称风险分别约为相应对照的5倍和3倍。在抑郁发作期间出现明显易激惹、精神运动性激越、心境不稳、注意力易分散、思维奔逸或冲动行为时，应促使临床对双相谱系障碍开展诊断复核。

首先，多种其他精神疾病可能与双相混合状态或难治性抑郁表现相似。由于双相谱系障碍与焦虑障碍、强迫症和人格障碍在现象学上具有共同特征，诊断应以纵向评估、疾病病程和发作性症状模式为依据，而不能只看横断面症状计数。

焦虑障碍，尤其是广泛性焦虑障碍和惊恐障碍，是日后被发现患有双相谱系障碍者常见的替代诊断。在双相障碍中，焦虑症状往往随心境发作而波动，并可能在混合状态期间加重；而原发性焦虑障碍通常呈更持续的病程，并独立于心境变化。

强迫症是另一个重要的鉴别诊断。双相障碍中的强迫症状往往依赖于疾病状态，且可能随心境稳定而改善，而非随5-羟色胺能抗抑郁治疗改善。此外，用于治疗强迫症的大剂量SSRI可在易感个体中诱发轻躁狂、混合状态或快速循环，强调了在升级治疗前提高诊断准确性的重要性。

边缘型人格障碍是最具挑战性的鉴别诊断之一。双相障碍以发作性心境紊乱及发作间相对心境正常期为特征，而边缘型人格障碍表现为更为广泛持久的情感不稳定和人际反应性。两种疾病可同时存在，因此纵向评估对于诊断鉴别至关重要。准确识别边缘型人格障碍同样重要，因为这可以使患者获得辩证行为治疗等循证治疗。

与此同时，临床医师应避免过度诊断双相障碍。慢性情感不稳定、创伤相关症状、原发性焦虑障碍、强迫症、注意缺陷多动障碍、物质使用、躯体疾病和人格障碍都可能模拟双相谱系障碍的某些表现。正确诊断这些疾病十分重要，目的是及早开展特异性的治疗，例如针对BPD的辩证行为治疗、针对强迫症的暴露治疗和5-羟色胺能治疗策略，以及针对物质使用或躯体因素的靶向治疗。

若干临床特征可能增加抑郁发作实际上属于双相谱系障碍的可能性（表1）。支持这些指标的证据强度并不相同：一些发现来自前瞻性队列研究，另一些则来自观察性数据或专家共识。

然而，无论是某些危险因素（如家族史）还是治疗应答（如对锂盐有反应），均不应被单独视为诊断依据。诊断应综合考虑总体纵向病程、发作性、家族史及是否存在混合特征。

表1. 难治性抑郁中提示双相谱系障碍的临床线索

★ 自杀倾向

既往自杀未遂并不能诊断双相障碍，也不应作为单独线索，因为重度单相抑郁同样具有很高的自杀风险。然而，对于复发性抑郁或表观难治性抑郁患者，严重或反复自杀未遂若与混合特征、激越、冲动性、抗抑郁药相关激活、早发病，或双相障碍/自杀家族史同时出现，可能增加对双相谱系障碍的担忧。因此，最好将自杀倾向理解为一种情境性风险标志：当自杀倾向与其他提示性临床特征同时存在时，需要仔细开展诊断再评估。

★ 特定抗抑郁药应答模式

抗抑郁药诱发的激越或心境不稳定（如易激惹、焦虑，或出现轻躁狂/躁狂症状）可能提示潜在的双相易感性。这种激活不太符合单纯单相抑郁的特征，应促使开展结构化再评估，尤其当其与混合特征、复发性抑郁发作、早发病或双相障碍家族史同时出现时。

同样，抗抑郁药起初有效，随后早期复发或疗效丧失，可能反映潜在的心境不稳定，而非真正的难治性。尽管这一模式缺乏特异性，但当其与混合症状、家族史或发作性心境高涨等其他指标同时出现时，应提高对双相谱系障碍的怀疑。

没有明确的抗抑郁药相关转躁并不能排除双相谱系障碍。一篇meta分析报告称，最初诊断为抑郁症的个体发生心境转相的比例约为6%–8%。更常见的情况是，抗抑郁药可能与较轻微的心境不稳相关，包括混合症状、激越、心境不稳和冲动性增加。当自杀倾向与混合症状、激越、冲动性或抗抑郁药相关激活同时存在时，风险管理和诊断再评估应同步进行。

一旦怀疑双相谱系障碍，管理重点应从反复升级抗抑郁药转向结构化的回顾诊断和治疗，包括：

1. 重新评估当前抗抑郁药的获益和不良反应；

2. 如病情允许，逐渐减停具有激活作用或无效的抗抑郁药；

3. 启动或优化心境稳定治疗。

观察性研究和临床随访研究提示，部分患者在治疗方向由单相难治性抑郁调整为双相抑郁后会有所改善。双相抑郁的一线药物选择包括锂盐、拉莫三嗪、喹硫平、鲁拉西酮和卡立哌嗪；奥氟合剂也是双相Ⅰ型抑郁的一种选择。

对于伴混合特征的患者，优先选择鲁拉西酮或卡立哌嗪等有证据支持的药物。对于难治性病例，治疗策略包括优化及联用心境稳定剂和第二代抗精神病药；如有指征，还可将电休克治疗和经颅磁刺激作为附加选择。

治疗惰性是临床停用抗抑郁药的主要障碍之一，尤其是抗抑郁药获益有限但仍不愿停药。对于双相谱系障碍，持续暴露于抗抑郁药可能使激活、混合症状和心境不稳得以延续。因此，谱系视角强调通过细化诊断来指导选择更安全、更有效的治疗，而不是简单更换诊断标签。

针对双相抑郁，不应将神经调控治疗描述得「格外危险」。对于重度或难治性抑郁，即便已经或可能存在双相性，神经调控也可能适用。关键问题在于，怀疑双相谱系障碍会改变治疗前评估、知情同意、心境稳定治疗的优化及监测安排。

★ 经颅磁刺激

病例报告和小型病例系列曾描述经颅磁刺激治疗后出现心境高涨，尤其见于双相障碍或伴混合特征者。然而对照研究提示，活性刺激与假刺激治疗中新发躁狂的发生率可能无统计学显著差异，部分病例可能源于自发性心境转相。现有证据不支持将经颅磁刺激视为双相抑郁的禁忌；怀疑双相谱系障碍时，应复核诊断、优化心境稳定治疗，并在治疗期间严密监测心境转相。

★ 电休克治疗

在用于双相抑郁和单相抑郁的神经调控策略中，电休克治疗的证据基础最强，包括重度和难治性病例；在适当药物治疗的配合下，一般认为电休克是安全的。对于需要快速起效的重度双相抑郁，可能优先考虑该治疗。

★ 氯胺酮/艾司氯胺酮

氯胺酮和鼻内艾司氯胺酮已显示出针对双相抑郁的快速抗抑郁作用，尤其是在与心境稳定剂联合使用时。治疗中新发轻躁狂或躁狂似乎并不常见，但已有个案报告，因此需要仔细监测，尤其是伴混合特征或既往曾发生抗抑郁药诱发转相的个体。

★ 脑深部刺激和迷走神经刺激

仍处于研究阶段，现有证据不足以支持在专科或研究场景之外常规用于双相抑郁临床治疗。

被暂时归入「难治性抑郁」的患者中，相当一部分可能存在未被识别的双相谱系障碍。这些患者往往表现为复发性或慢性抑郁，同时伴有混合症状、非典型特征或未达到完整诊断阈值的短暂轻躁狂发作，常规临床实践中可能被漏诊。持续无应答、阈下抗抑郁药诱发激活或混合特征，应促使重新考虑诊断，而非简单升级抗抑郁治疗。

即便没有明确的躁狂发作，临床也不应止于将患者分类诊断为单相抑郁，而应主动筛查提示双相性的线索，包括双相障碍或精神病性障碍家族史，既往心境高涨或精力增加的经历，以及易激惹、激越、心境不稳和冲动性等混合性抑郁特征。诊断判断应整合纵向病程和总体症状模式，以判断双相谱系障碍的可能性是否更高。

较早识别双相谱系障碍有望减少不恰当的抗抑郁药升级，并开展更恰当的循证治疗；此举目标并不是让更多患者被诊断为双相障碍，而是针对病程偏离预期的难治性患者进行系统性的纵向再评估，以减少诊断错误。

抑郁有无精神病性症状，预后大不同 | Acta Psychiatr Scand.

2026-04-02

文献索引：Bipolar spectrum disorders in apparent treatment-resistant depression: diagnostic pitfalls and implications for contemporary psychiatric practice. BJPsych Advances. Published online 2026:1-9. doi:10.1192/bja.2026.10232

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