异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者面临严峻的临床挑战，预后不佳且缺乏标准化有效治疗。CD19嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法为这一高危群体带来了新的治疗希望。近日，陆军军医大学新桥医院张曦教授团队在《Chinese Medical Journal》发表了一项多中心回顾性研究，深入比较了自体来源和供者来源CAR-T细胞疗法在allo-HSCT后复发B-ALL患者中的临床结局与安全性。

研究背景

allo-HSCT是治疗B-ALL的有效手段之一，但仍有20%至40%的患者在移植后复发。对于这部分患者，当前治疗方案主要包括停用免疫抑制剂、供者淋巴细胞输注（DLI）及二次移植，然而这些手段的预后普遍不佳，中位总生存期（OS）仅为5.5个月，患者生存状况令人担忧。

CD19 CAR-T细胞疗法在治疗复发/难治性B-ALL中已显示出卓越的疗效和安全性，为移植后复发患者带来了新的希望。CAR-T细胞的来源可分为患者自体外周血或异基因供者。尽管自体CAR-T细胞已被证实安全有效，但在移植后复发的患者中，T细胞的采集面临诸多挑战，包括采集时机受限、细胞数量不足、功能活性下降、增殖潜力有限以及体内持续性不佳等。相较而言，供者来源CAR-T细胞有望克服上述局限，其优势在于可随时采集、独立于患者病情进行制备，并可进行多位点基因编辑以进一步优化其功能，为患者提供更灵活的治疗选择。

尽管基因组序列一致，但不同来源T细胞的不同成熟微环境可能导致功能上的差异。目前关于自体来源和供者来源CAR-T细胞疗法在allo-HSCT后复发B-ALL患者中疗效和不良反应的比较研究仍然有限。因此，本研究旨在深入探讨自体和供者来源CAR-T细胞疗法在这一特定患者群体中的差异，以期为临床决策提供更充分的依据。

本研究为一项多中心、回顾性队列研究，共收集了2016年1月至2023年10月期间，在中国七个中心接受CD19 CAR-T细胞治疗的36例allo-HSCT后复发B-ALL患者的临床数据。

研究纳入标准包括：(1) 骨髓原始细胞 >5%；(2) 微小残留病（MRD）阳性：骨髓原始细胞 ≤5%，通过多色流式细胞术（>0.01%）或定量实时PCR（qPCR）检测到未成熟淋巴细胞；或检测到特定基因，如BCR-ABL融合基因；(3) 髓外复发（EMR）阳性：通过活检证实的孤立性EMR或通过正电子发射断层扫描证实的多发性EMR；(4) 骨髓或外周血肿瘤细胞表达CD19抗原；(5) 东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分不高于2分；(6) 预期生存期大于3个月。

排除标准包括：(1) 既往接受其他CD19靶向药物治疗；(2) 既往存在II–IV级急性GVHD或广泛慢性GVHD；(3) 其他恶性肿瘤；(4) 妊娠或哺乳期妇女；(5) 存在临床显著的脑功能障碍或严重精神障碍，以致无法理解或依从研究方案；(6) 因生理、家庭、社会、地理或心理因素导致依从性不佳，无法遵循研究方案及随访计划。

CAR-T细胞输注前的预处理方案包括氟达拉滨（20–30 mg/m²）和环磷酰胺（300–500 mg/m²），持续2～3天。由于本研究为多中心回顾性分析，淋巴细胞的采集和制备过程无法完全标准化。

主要终点是CAR-T细胞输注后28天的完全缓解（CR）/血液学不完全恢复的完全缓解（CRi）率。次要终点包括2年OS率、2年无事件生存（EFS）率、移植物抗宿主病（GVHD）、细胞因子释放综合征（CRS）和CAR-T细胞相关脑病综合征（CRES）的发生率。随访截止日期为2024年2月29日。

本研究共纳入36例allo-HSCT后复发B-ALL患者。其中，12例患者接受自体来源CAR-T细胞治疗（定义为自体组），24例患者接受供者来源CAR-T细胞治疗（定义为供者组）。在供者组中，进一步细分为12例相合同胞供者（MSD）亚组和12例半相合供者（HID）亚组。各组间的患者人口统计学和临床特征无显著差异，自体组CAR-T细胞的中位输注剂量为2.7 × 10^6/kg（范围：0.5 × 10^6–17.3 × 10^6/kg），供者组为2.3 × 10^6/kg（范围：0.5 × 10^6–20.0 × 10^6/kg），两组间剂量差异无统计学显著性（P = 0.382）。

经过中位时间达35个月（95% CI: 22.6–47.4）的随访，自体组和供者组在主要疗效终点上表现出相似的缓解水平。具体而言，两组的4周CR/CRi率未见统计学显著差异（自体组：83.3% [95% CI: 50.9–97.1%] vs. 供者组：100.0% [95% CI: 82.8–100.0%]，P = 0.105）。进一步分析远期疗效，自体组的中位EFS为8.5个月（范围：2.0–71.0个月），2年EFS率为50.8%（95% CI: 17.8–76.6%）；供者组的中位EFS为11.5个月（范围：2.0–77.0个月），2年EFS率为51.6%（95% CI: 28.1–70.9%），两组间2年EFS率的差异不显著（P = 0.617）。在OS方面，自体组的中位OS为9.5个月（范围：2.0–71.0个月），2年OS率为49.5%（95% CI: 16.9–75.6%）；供者组的中位OS为14.5个月（范围：2.0–77.0个月），2年OS率为63.6%（95% CI: 37.9–80.9%），供者组的2年OS率呈现延长趋势，但统计学差异不显著（P = 0.215）。

在供者组内部的亚组分析中，HID来源的CAR-T细胞治疗展现出显著优势。HID组的2年EFS率显著优于MSD组（75.0% [95% CI: 40.8–91.2%] vs. 30.7% [95% CI: 7.3–58.6%]，P = 0.043）。尽管HID组的2年OS率（80.2% [95% CI: 40.2–94.7%]）高于MSD组（45.7% [95% CI: 14.3–72.9%]），但统计学差异不显著（P = 0.135）。

安全性评估显示，自体组和供者组在GVHD、CRS和CRES的发生率上未见显著差异。自体组有1例（1/12，8.3%）患者发生GVHD，供者组有5例（5/24，20.8%）患者发生GVHD（P = 0.331）。自体组未发生急性GVHD（aGVHD），而供者组有1例（1/24，4.2%）轻度胃肠道aGVHD。慢性GVHD（cGVHD）在自体组有1例（1/12）患者发生3级肝脏累及，供者组有4例（4/24，16.7%）患者发生cGVHD累及肝脏、皮肤和肺部，其中1例（1/12）为3级肝脏受累；所有出现不良事件的患者在接受类固醇、免疫抑制剂及间充质干细胞治疗后均获得改善（P = 0.331）。CRS的发生率在自体组为41.7%（95% CI: 16.5–71.4%），在供者组为75.0%（95% CI: 52.9–89.4%），两组间无显著差异（P = 0.111），且多数为轻度反应。值得注意的是，供者组有4例（4/24，16.7%）3级CRS，而自体组未观察到高于2级的CRS。CRES发生率在自体组和供者组分别为1例（1/12，8.3%）和2例（2/24，8.3%），未见显著差异（P = 1.000）。低丙种球蛋白血症在自体组发生3例（3/12），在供者组发生11例（11/24，45.8%），两组间差异不显著（P = 0.292）。在供者组内部，MSD组和HID组在GVHD发生率（3/12 vs. 2/12, P = 1.000）或CRES发生率（1/12 vs. 1/12, P = 1.000）方面均未见显著差异。

研究结论