嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已经改变了复发或难治性血液系统恶性肿瘤的治疗格局，但其疗效受到免疫介导的血管毒性的限制。CAR-T相关凝血病（CAR-T-associated coagulopathy，CARAC）是一种认识不足、可能致命的综合征，由内皮激活、细胞因子扩增和纤维蛋白溶解紊乱驱动。
《Critical Reviews in Oncology / Hematology》近日发表的一篇综述中，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的出现重新定义了复发或难治性血液系统恶性肿瘤的治疗格局，其临床应用现已从针对B细胞恶性肿瘤的CD19靶向疗法扩展到针对多发性骨髓瘤的BCMA靶向疗法，从而增加了成人和儿童人群的暴露。CAR-T疗法的更广泛应用使得识别凝血异常、出血和血栓形成变得越来越重要。然而，这种抗肿瘤疗效也与严重的系统性免疫介导毒性相关。虽然细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）已被美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）标准所认识和分类，但CAR-T相关凝血病（CARAC）在临床实践中仍缺乏标准化。
多个队列报告显示，CARAC在临床上具有重要意义，而不仅仅是孤立的实验室异常。虽然比较不同恶性肿瘤间止血事件的前瞻性头对头试验仍然有限，但疾病特异性回顾性队列揭示了重叠但独特的止血易感性（hemostatic vulnerabilities）。在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中，部分队列报告临床显著出血发生率约为10%至19%，基线骨髓浸润和治疗相关的
在LBCL中，巨大的淋巴结病变、静脉淤滞、导管暴露、系统性炎症和内皮激活可能导致血栓风险增加。与病原体触发的
以往关于CAR-T毒性的综述主要关注CRS、ICANS、感染和血液学毒性。近期研究开始关注内皮损伤和止血异常，但疾病背景、纤溶演变、诊断混淆因素和临床管理之间的关系尚未被完全整合。因此，有必要对CARAC进行专题综述，因为当前的CRS和ICANS分级并不涵盖纤维蛋白原耗竭、血小板消耗、出血、血栓形成、微血管病或迟发性IEC-HS。图1总结了CAR-T毒性研究向认识内皮损伤和凝血病演变的历程。
图1.识别内皮损伤和凝血病的 CAR-T毒性研究的演变。早期临床开发确定 CRS和神经毒性为主要毒性。随后将内皮激活和血脑屏障破坏确定为血管机制，随后对 CRS和 ICANS进行 ASTCT共识分级。凝血异常、出血和 VTE的报告拓宽了毒性谱。最近的 ICAHT和 IEC-HS框架、直接 VHA研究和纵向内皮/凝血队列定义了迟发性血液学和免疫血栓形成表型。下一阶段是 CARAC特定定义和管理途径的前瞻性多中心验证。使用纳米香蕉辅助图形创建。所有科学内容、标签和解释均由作者审查和验证
当前的毒性分级系统缺乏整合的止血功能障碍参数，使得临床医生从不能完全反映 CAR-T 治疗免疫生物学的指南进行外推。EHA/EBMT的建议涉及免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT），而针对IEC-HS的共识指南则侧重于迟发性巨噬细胞驱动的炎症；两者均未涵盖CAR-T输注后凝血异常、出血和血栓形成的完整谱系。
本综述探讨了免疫血栓机制、疾病特异性表型、动态风险评估、诊断混淆因素和阶段适应性管理，特别关注抗IL-6治疗、迟发性IEC-HS和内皮损伤。作者还提出了一个CARAC临时概念框架，该框架将连续的实验室指标轨迹与出血和血栓事件相结合。本综述面向血液科医生、细胞治疗和移植医生、凝血专家、重症监护临床医生以及多学科CAR-T团队。
作者采用结构化文献检索进行了叙述性综述。检索了PubMed/MEDLINE数据库，时间从建库至2026年7月30日，使用了“嵌合抗原受体”或“CAR-T”与“凝血病”、“出血”、“血栓形成”、“纤维蛋白原”、“纤维蛋白溶解”、“内皮”、“NETosis”、“IEC-HS”、“血栓性微血管病”、“
纳入的出版物包括：探讨CAR-T相关止血或内皮损伤的英语临床和转化研究、相关机制研究、共识声明和指南。作者排除了未提供额外相关结果的重复队列报告、信息不充分的会议摘要以及与CAR-T相关凝血或内皮功能障碍无关的出版物。首先筛选标题和摘要的相关性，然后对纳入叙述性综述的出版物进行全文评估。
CARAC的发病机制代表了免疫失调和深刻血管内皮应激的汇聚。CARAC 的特征并非静态止血缺陷，而是由协调的细胞因子级联协调的动态连续体（图2）。
图2.CAR-T相关凝血病(CARAC)的机制模型和时间演变。靶细胞损伤和损伤相关分子模式激活宿主骨髓细胞和炎症信号。内皮活化可能促进Weibel—Palade小体释放、VWF/ADAMTS13失衡、组织因子表达、血小板黏附和 NET相关凝血。这些过程可能产生重叠的促凝、低纤维蛋白原、纤溶和消耗性状态，出血或血栓形成由疾病背景、骨髓储备、感染、器官功能和治疗决定。该序列是概念性的，在个体患者中并不普遍
内皮转化与VWF/ADAMTS13轴
在CAR-T细胞结合和靶细胞裂解（通常通过焦亡和损伤相关分子模式[DAMPs]的同时释放介导）之后，宿主巨噬细胞促发炎症反应，可能将内皮从静止的抗凝表面转变为促粘附、促凝层。白细胞介素-1β（IL-1β）可能作为炎症级联的近端/上游启动因子，迅速上调内皮粘附分子，而肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）则破坏VE-钙粘蛋白连接，增加血管通透性和毛细血管渗漏。
这种结构扰动促进了内皮Weibel-Palade小体的胞吐作用，随后释放的超大分子量
双相转变：纤溶动力学与CAR-T扩增动力学
香公馆病理生理学模型的一个核心特征为凝血和纤溶的双相转变，这为临床监测和干预提供了时间基础。
第一相：内皮促凝转变与纤溶关闭。 在早期高凝阶段，通常与初始CAR-T扩增和急性CRS同时发生，止血特征表现为促凝转变。IL-6和TNF-α可能增加内皮细胞释放
第二相：双途径纤溶亢进与消耗性凝血病。 随着炎症加剧，纤维蛋白原耗竭可能由几个同时发生的过程导致。巨噬细胞和内皮释放的组织型及
随着微血管纤维蛋白积聚，凝血酶依赖的继发性纤溶有助于
在亚急性期，已观察到与巨噬细胞活化和IEC-HS相关的第二波CAR-T扩增。这种继发性扩增可能在初始CRS窗口期后重新激活免疫血栓级联反应，并产生新的内皮和纤溶应激。在初始CRS窗口后，延迟出现的高铁蛋白血症伴随纤维蛋白原下降、血细胞减少、转氨酶升高、
尽管内皮激活的核心机制广泛相似，但CARAC的临床表现因基础恶性肿瘤、肿瘤负荷、骨髓储备、既往治疗、器官功能和检测干扰而异（图3）。这些因素导致了不同的出血性、血栓性和临床沉默表型。
图3.CARAC的疾病相关表型和临床修饰因子。(A)B 细胞急性淋巴细胞白血病可能表现出更大的出血易损性，因为骨髓浸润、治疗相关再生障碍性贫血、血小板减少和输注后凝血变化同时存在。(B) 大 B 细胞淋巴瘤队列报告了静脉血栓栓塞；大体积疾病、静脉淤滞、导管暴露、炎症和内皮激活可能起作用。(C) 在多发性骨髓瘤中，副蛋白和肾损害可使常规凝血试验和 D-二聚体的解释变得复杂。这些图总结了队列相关模式，而不是头对头疾病比较或确定性表型。
B细胞急性淋巴细胞白血病：出血表型与背景校正
在接受CD19靶向CAR-T治疗复发/难治性B-ALL的儿童、年轻成人和成人患者中，严重出血是重要的止血并发症，部分回顾性队列研究报告临床显著出血事件发生率为10%至19%。这种出血易感性受到严重受损的造血微环境的影响——既存的骨髓痨加上强烈的清淋化疗，使骨髓无法代偿系统性血小板消耗。
高骨髓原始细胞负荷可导致显著的基线血小板减少和骨髓痨，使得输注后异常归因于免疫介导的消耗变得复杂。因此，风险评估应考虑基线骨髓浸润程度、血小板计数和治疗相关的再生障碍，而非将所有后续的血细胞减少都归因于CARAC。最近的一个B-ALL模型将骨髓原始细胞百分比与改良EASIX相结合，展示了如何将疾病负担和炎症-内皮应激整合到同一风险评估中。
在考虑基线骨髓疾病后，炎症机制可能进一步促进B-ALL表型。巨噬细胞活化和IL-1相关信号传导可增加纤溶酶原激活物活性并促进早期纤维蛋白原丢失。这一通路为B-ALL队列中报告的严重低纤维蛋白原血症提供了机制基础，并且可能在显性
弥漫大B细胞淋巴瘤：血栓表型
尽管历史上血栓事件被认为是CAR-T疗法整体中不常见的毒性，但成人LBCL队列已记录了具有临床相关性的血栓负担。虽然观察到一过性血小板减少，但临床过程可能包括静脉血栓栓塞事件（VTE），如深静脉血栓（DVT）和
这种促血栓趋势可能因实体肿瘤微环境（TME）的结构生物学特性而被放大。虽然NETosis是一种普遍存在的炎症反应，但LBCL巨大病灶内大规模的、局部性的肿瘤溶解可能促进中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的局部形成。释放的NETs，由镶嵌着瓜氨酸化组蛋白和蛋白酶的DNA网架组成，为捕获循环血小板提供了物理支架，并可促进纤维蛋白沉积，支持血栓形成。肿瘤相关巨噬细胞和其他活化细胞也可能表达或释放组织因子。这些机制在生物学上是合理的，但与CAR-T后VTE的直接因果关系尚未确立。
解剖和生理因素也反映了Virchow三联征。LBCL患者常表现为与年龄相关的内皮功能障碍（炎症衰老），而巨大的腹膜后或纵隔淋巴结病可损害静脉回流并导致静脉淤滞。这种内皮应激、高凝状态和静脉淤滞的汇聚可能导致了某些队列中观察到的VTE负担。
多发性骨髓瘤：复杂表型与实验室假象
接受BCMA靶向CAR-T细胞治疗的多发性骨髓瘤患者表现出复杂的凝血病特征，以显著的临床-实验室分离为特点。这些患者可能表现出显著的实验室异常，如PT/aPTT延长、D-二聚体升高和纤维蛋白原水平异常；然而， 尽管存在这些异常，临床出血和血栓形成可能仍然不常见。
这种表型分离可能部分反映了实验室假象。循环中完整的单克隆副蛋白可以干扰标准凝血试验。具体来说，高浓度的副蛋白可以在体外抑制纤维蛋白单体聚合，从而虚假地延长凝血酶时间（TT）和aPTT。此外，副蛋白可能导致自动凝血分析仪中的沉淀和光密度干扰，产生虚假的低功能性纤维蛋白原读数，在止血稳定的患者中造成严重凝血病的假象。骨髓瘤中普遍存在的并发肾功能损害可能进一步使D-二聚体的解读复杂化，并导致独立于活动性血栓形成的持续性基线升高。
然而，对所有适应症都必须保持严格的警惕。无论潜在血液恶性肿瘤如何，特定亚组患者（包括那些最初表现为“沉默”表型的患者）仍可能转变为称为IEC-HS的危及生命的过度炎症状态。以巨噬细胞活化和高铁蛋白血症为特征，这种并发症可能与严重的低纤维蛋白原血症、血细胞减少、感染和消耗性凝血病重叠。
年龄相关比较必须在基础疾病的背景下解读。儿科证据主要来自B-ALL，而成人数据则主要来自LBCL和多发性骨髓瘤；因此，既往治疗、骨髓储备和合并症的差异伴随着年龄的差异。在比较出血、低纤维蛋白原血症和血栓结局时，需要对儿科和成人队列进行单独分析。
管理CAR-T毒性的历史范式通常是反应性的。CARAC的快速进展需要向主动的风险分层转变。传统的血栓模型（如Caprini、Padua或Khorana评分）并非为免疫效应细胞疗法开发，且不能捕捉免疫血栓风暴的动态动力学。
凝血病风险的基线决定因素
输注后凝血病受基线生理储备影响。高龄和
动态评分系统
多维评分系统已被调整用于捕捉实时内皮应激（表1）。
内皮激活与应激指数（EASIX）：计算为（LDH × 肌酐）/ 血小板，整合了组织坏死、肾脏灌注（毛细血管渗漏的替代指标）和骨髓储备的标志物。高输注前EASIX评分可预测进展为严重CRS和系统性凝血病。
改良EASIX（m-EASIX）：用C反应蛋白（CRP）替代肌酐，该评分对动态的IL-6驱动的炎症爆发高度敏感，对早期内皮损害显示出较强的预测保真度。
EASIX-F 和 EASIX-FC：根据清淋前EASIX联合铁蛋白（EASIX-F，用于CRS）或铁蛋白加CRP（EASIX-FC，用于ICANS）将患者分为高、中、低危组，纳入巨噬细胞活化和炎症标志物。EASIX-FC的外部验证显示区分性能有限（AUC 0.61–0.62），其普适性到其他CAR-T产品需要进一步研究。
免疫血栓形成的新兴生物标志物
特定的血管生物标志物可能有助于在明显的临床事件发生前识别CARAC背后的分子过程（表2）。
候选内皮标志物包括血管生成素-2/血管生成素-1比率、VWF抗原/ADAMTS13活性比率和可溶性血栓调节蛋白。游离DNA（cfDNA）、瓜氨酸化组蛋白H3和更特异的DNA-蛋白质复合物可以提供NET形成的信息。可溶性C5b-9和循环内皮细胞可能扩展对补体激活和结构性内皮损伤的评估，但它们在CAR-T队列中的应用仍受限于检测可用性和标准化。此外，连续测量可能比单次数值提供更多信息。
集成模型与人工智能
机器学习方法可能通过整合连续生命体征、高频实验室数据和纵向临床轨迹来补充传统风险评分。现有模型主要预测CRS、ICANS或血液毒性，而非CARAC特异性结局。专注于CARAC的模型可以将血小板、纤维蛋白原和D-二聚体动力学与细胞因子、内皮生物标志物、器官功能和CAR-T扩增相结合。模型开发需要临床定义的出血、血栓形成和消耗性凝血病结局。在临床实施前，可解释性、校准、缺失数据处理以及跨中心和跨CAR-T产品的外部验证也至关重要。
治疗相关因素：清淋化疗与CAR结构
清淋化疗（最常见的是氟达拉滨和
CAR设计也影响扩增和炎症动力学。CD28共刺激产品通常扩增更快，而4-1BB共刺激产品则显示更慢、更持久的动力学。这些差异为研究CAR结构与凝血病之间的关系提供了理由。可调激活、逻辑门控设计、细胞因子调节和安全开关是调节炎症动力学的潜在方法，值得在未来的CARAC研究中评估。
诊断混淆：托珠单抗与纤维蛋白原解读
托珠单抗是一种靶向IL-6受体的单克隆抗体，是CRS管理的核心。然而，其对急性期反应的影响在治疗后纤维蛋白原下降时造成了重要的诊断挑战。
IL-6支持肝脏合成急性期蛋白，包括纤维蛋白原。在早期CRS期间，纤维蛋白原可能升高；使用托珠单抗后，IL-6信号传导的减弱可减少这种代偿性合成。在一个CAR-T队列中，托珠单抗暴露与随后的低纤维蛋白原血症相关，但观察性设计并未确立具体机制。
一个常见的临床陷阱是将所有托珠单抗后的纤维蛋白原下降都定性为假象或“伪”现象，这种下降可能反映合成减少、持续消耗、纤溶、肝功能障碍或这些过程的组合。相反，与托珠单抗的时间关联本身并不证明是活动性消耗。
当炎症驱动的肝脏合成停止揭示潜在的消耗性或纤维蛋白溶解过程时，纤维蛋白原可能迅速下降，因此应在更广泛的止血轨迹内解释变化的时间和幅度。
系列血小板计数、D-二聚体、肝功能、临床出血或血栓形成以及功能性凝血评估可以帮助区分这些机制。当伴有消耗或临床出血证据时，快速下降需要研究和及时止血支持。
感染与二次打击
与 CAR-T 治疗相关的累积免疫抑制增加了细菌和机会性感染的易感性。感染可提供临床上重要的“二次打击”，在解决 CARAC 时叠加
目前的细胞治疗指导原则方面仍有重要的止血空白。ASTCT 标准等级 CRS 和ICANS，EHA/EBMT建议涉及ICAHT，IEC-HS指南涉及延迟巨噬细胞驱动的炎症。目前尚缺乏将凝血轨迹与出血和血栓形成联系起来的综合框架。
为了解决这一差距，作者提出了一个多维 CARAC 临时概念框架（表3）。
该框架将一系列实验室变化与临床事件整合，并适应出血和血栓形成表型。其四个阶段旨在标准化术语，支持危险分层，并将主导的病理生理阶段与适当的监测和干预联系起来。通过将纤维蛋白原、血小板和 D-二聚体轨迹与临床出血和血栓形成相结合，该框架为临床评估和未来的多中心研究提供了共同的结构
传统凝血病评分的不足
将传统的 DIC 评分应用于 CAR-T 受者是有问题的。既存血小板减少是一种重要的出血风险，但当已经存在骨髓浸润或淋巴细胞耗竭时，将其静态纳入显性 DIC 标准可降低对新消耗的特异性。PT 和 aPTT 还受急性期因子变化、抗凝剂、肝功能和副蛋白干扰的影响。相反，败血症诱导的凝血病标准需要感染，不能代表无菌免疫介导的凝血激活。
核心诊断要点的选择依据
该框架依赖于三个相互依赖的实验室支柱：
纤维蛋白原：连续纤维蛋白原动力学表明从炎症急性期反应转变为净耗竭。持续下降与治疗时机、D-二聚体、血小板计数、肝功能和临床出血相结合解读时尤其具有信息量。低于1.5 g/L和低于1.0 g/L的阈值与已发表的CAR-T指南和将严重低纤维蛋白原血症与出血相关联的队列数据一致。
血小板计数：绝对血小板计数及其轨迹反映骨髓储备、治疗暴露和消耗。低于50 × 10⁹/L的计数通常影响抗凝和
D-二聚体：上升的D-二聚体轨迹反映了持续的纤维蛋白形成和降解，有助于识别向活动性消耗的转变。然而D-二聚体对单一机制不具有特异性，也可能受感染、肿瘤负荷、肾功能障碍和肉眼血栓形成的影响。在将D-二聚体与纤维蛋白原和血小板动力学一起解读时，应考虑这些因素。
临床分期与可操作表型
通过将实验室阈值与临床事件对齐，该框架将CARAC分为四个进行性阶段。逻辑“或”结构适应了CARAC可能表现不同的临床严重程度。例如，确诊肺栓塞的患者根据血栓事件分类，即使血小板计数和纤维蛋白原保持正常，而明显的出血则决定出血为主表型的严重程度。这种结构避免了排除那些主要表现未被单一实验室变量捕捉到的患者。
1级（轻度-代偿性激活）：特征为D-二聚体升高但纤维蛋白原正常（≥1.5 g/L）且血小板可管理（≥50 × 10⁹/L），无临床出血或肉眼血栓形成。内皮处于促血栓状态，但止血储备代偿。潜在管理包括警惕性观察和个体化VTE预防评估。
2级（中度-转折点）：特征为纤维蛋白原下降（1.0至<1.5 g/L）或血小板减少加重（20-49 × 10⁹/L）或轻微临床出血的早期迹象（黏膜渗血、严重瘀伤）。该类别可能识别向失代偿性凝血病转变的阶段，提示重复检测、评估其他原因、准备针对性支持，并在特定情况下使用粘弹性止血检测（VHA）。
3级（重度-明显失代偿）：定义为需要输血的明显临床出血或临床明显的肉眼血栓形成（如DVT、PE），或表现为纤维蛋白原<1.0 g/L或血小板<20 × 10⁹/L的危重实验室异常。这可能代表失代偿性消耗或明显的肉眼血栓形成。在出血或血细胞减少表型中，通常暂停或调整抗凝，而止血支持应遵循临床事件和机构方案。
4级（危及生命）：特征为致命性或危及器官的事件（如
诊断保障：临床判定规则
临床判定规则旨在减少托珠单抗后纤维蛋白原下降时的错误分类。如果仅基于纤维蛋白原满足3级实验室标准，则其轨迹应与连续的血小板和D-二聚体值、肝功能、感染状态以及出血或血栓的临床证据一起解读。在部分病例中，通过VHA进行功能性纤维蛋白原评估可能提供额外信息。在血小板和D-二聚体稳定的情况下，血凝块强度保持良好支持较少消耗的表型。相反，血凝块强度恶化、D-二聚体上升和血小板同时下降支持持续的消耗，需要表型导向的止血护理。没有任何单一实验室变量应凌驾于整体临床评估之上。
由于CARAC动态演变，管理应以连续的临床和实验室重新评估为指导，而非固定的、基于时间的方案。所提出的策略优先考虑止血稳定、特定病例中的功能性凝血评估以及风险适应性抗凝（图4）。
图4.CAR-T相关凝血病的分期适应性管理框架。基线评估后，在早期和延迟阶段进行系列血小板、纤维蛋白原、D-二聚体、出血和血栓形成评价。TEG或 ROTEM可辅助选择复杂病例。成分替代、抗纤溶治疗和抗凝治疗需要对优势表型和局部方案进行个体化评估。长期血细胞减少、IEC-HS或补体介导的微血管病表型的管理应遵循专家共识。仅在仔细选择的有补体介导的微血管病变和专家意见记录的患者中可考虑补体导向治疗
VHA指导的止血复苏与出血管理
出血构成CARAC的主要、危及生命的急性并发症，需要强调早期、根据严重程度调整的止血复苏。
分级止血支持：在代偿期，输血决策应遵循临床出血、实验室轨迹、计划程序和机构阈值。预防性血小板阈值通常低于活动性出血时的目标；先前的CAR-T指南支持在存在临床重要出血时将血小板维持接近或高于50 × 10⁹/L，纤维蛋白原高于1.5 g/L。明显的出血可能需要冷沉淀或纤维蛋白原浓缩物、血小板输注，并启动机构大量出血方案。
机械性与介入性止血：在局灶性、大容量出血的情况下，如严重消化道或实质出血，单纯依赖全身性血液成分治疗通常是不够的。早期多学科干预至关重要，包括机械性和介入性止血方式（如内镜治疗和
处理获得性凝血病和
当临床上怀疑维生素K缺乏时，应考虑补充维生素K。在因维生素K依赖性因子严重耗竭而并发严重出血的情况下，在考虑血栓风险后，可考虑使用凝血酶原复合物浓缩物（PCC）用于紧急逆转或伴有相关因子缺乏的严重出血。对替代治疗的反应可为评估提供信息，但其本身并不能区分维生素K缺乏与肝功能障碍、吸收不良或同时存在的DIC。
功能性凝血监测的作用：常规PT和aPTT检测无法可靠区分低纤维蛋白原血症、血小板功能障碍和纤溶亢进。粘弹性止血检测包括血栓弹力图（TEG）和旋转血栓弹力测定法（ROTEM），可提供凝血启动、强度和溶解的整体评估，并可在特定复杂病例中提供帮助。功能性纤维蛋白原检测（如TEG-FF或ROTEM FIBTEM）利用体外血小板抑制剂，使临床医生能够特异性评估循环纤维蛋白原对血凝块形成的功能贡献。
这种区分可以指导靶向纤维蛋白原替代，减少不必要的血浆输注，并在常规检测与临床表型不一致时提供帮助。现有的CAR-T数据支持选择性地而非常规地使用VHA。
迟发性毒性的管理；IEC-HS、TMA和持续性血细胞减少
止血并发症也可能在亚急性和迟发性输注后阶段出现。在此情况下的有效管理需要靶向药理学和细胞干预，以支持造血恢复并减轻持续性炎症。
亚急性IEC-HS的管理：在迟发性炎症阶段，不明原因的纤维蛋白原快速下降伴随铁蛋白显著升高，应评估IEC-HS和感染。在此背景下，标准的IL-6受体阻断剂托珠单抗通常是不够的。
共识推荐支持使用
内皮损伤和血栓性微血管病（TMA）的管理：CAR-T治疗后的严重内皮激活可能产生类似于移植相关TMA或
持续性血细胞减少（长期ICAHT）：对于输注后持续超过28天的临床显著血细胞减少，在小的、非随机化系列中报道了低剂量糖皮质激素方案（例如泼尼松0.5 mg/kg）用于处理外周血、免疫介导的血小板消耗，类似于
风险适应性预防性和治疗性抗凝
在CARAC患者中使用治疗剂量的抗凝治疗需要严格的患者选择和临床论证。常规经验性使用治疗性抗凝剂通常不推荐，并可能增加出血风险。
在CAR-T受者中，药物性VTE预防不应视为绝对禁忌。住院的癌症患者因活动受限、中心静脉导管、感染、炎症和基础恶性肿瘤，VTE风险仍然较高。根据肿瘤血栓指南，当血小板计数稳定且无活动性出血时，可考虑使用低分子
治疗性抗凝通常应保留给客观证实的血栓形成。常见考虑因素包括：（1）稳定且确认的血小板恢复（>50 × 10⁹/L）；（2）无活动性出血；（3）客观放射学确认的肉眼血栓事件。治疗方法应个体化，而非作为绝对的CARAC规则对待，且不推荐经验性治疗性抗凝。
复杂凝血病管理中的临床考量
CARAC的临床管理常涉及调和竞争性生理优先级，导致需要严格、个体化评估的治疗困境。
关于高剂量糖皮质激素的考量：对糖皮质激素的担忧反映了它们对CAR-T扩增和持久性的潜在影响，然而在严重的进行性IEC-HS中，巨噬细胞活化可导致多器官功能障碍、血细胞减少、
共识推荐支持及时使用糖皮质激素治疗，初始剂量、后续升级和减量由炎症严重程度、器官受累和临床反应指导。当IEC-HS在初始CRS控制后仍在进展时，不应延迟治疗。
消耗性凝血病中的抗纤溶治疗：抗纤溶药物如
在伴有明显纤溶亢进和严重低纤维蛋白原血症的出血为主表型中，平衡可能不同。TXA不应仅基于纤维蛋白原浓度经验性使用。在有临床重要出血和客观纤溶亢进证据的患者中，在排除肉眼血栓形成后可考虑使用。在有条件时，VHA可支持此评估。
治疗性
TPO-RA的矛盾风险：尽管TPO-RA能有效刺激巨核细胞生成，但长期激活血小板生成素受体（c-MPL）存在理论风险，包括诱导骨髓网状纤维化和对肿瘤微环境的潜在调节。此外，在存在持续性CAR-T诱导的内皮损伤的患者中，TPO-RA理论上可能影响血栓风险。因此，它们的使用应有时限性，并应监测患者血栓并发症的临床表现，影像学检查保留给有临床指征的情况。
干细胞挽救的最佳时机：确定自体干细胞回输（ASCB）的适当时机涉及平衡竞争性临床优先级。过早干预可能不必要地干扰自发骨髓恢复，并可能降低CAR-T细胞疗效；相反，将ASCB延迟至出现严重、不可逆并发症（如侵袭性
BOX 1. 关键临床信息
CARAC是一种动态的免疫血栓毒性谱系，不能仅通过CRS分级来捕捉。
连续的纤维蛋白原、血小板和D-二聚体轨迹比单次测量更具信息量。
出血和血栓形成可能共存；管理应遵循主要的临床表型。
托珠单抗给药后纤维蛋白原快速下降，需要评估合成减少和同时存在的消耗。
当临床表现与常规实验室检查结果不一致时，TEG或ROTEM可能在特定病例中提供帮助。
伴有高铁蛋白血症的迟发性低纤维蛋白原血症应提示评估IEC-HS和感染。
CAR-T细胞治疗相关凝血病（CARAC）是一种复杂的、以内皮驱动的免疫血栓性并发症，其临床表现异质，可能涉及从早期内皮激活的促凝状态向低纤维蛋白原血症、纤溶和消耗性凝血病的时间转变，尽管这些状态可能重叠。
优化患者结局需要从反应性管理转向主动的、风险适应性管理。诊断变量必须动态解读。托珠单抗后纤维蛋白原的快速减少可能反映急性期合成的减弱以及潜在的消耗或纤溶，并应结合血小板和D-二聚体轨迹以及临床表型进行评估。作者所提出的CARAC临时概念框架提供了一个标准化分类法，将连续的实验室指标轨迹与临床事件联系起来，并支持分期特异性干预。
功能性粘弹性检测可能有助于复杂的出血或输血决策，而对于迟发性并发症如IEC-HS、TMA和长期血细胞减少，则需要多模式挽救策略。在严重的IEC-HS中，及时控制炎症和预防不可逆器官损伤优先于对CAR-T持久性的担忧。
重组人血栓调节蛋白已在CAR-T环境之外的DIC中进行了评估。一项日本的III期试验比较了重组人血栓调节蛋白与肝素，而SCARLET试验发现其在脓毒症相关凝血病中并未显著降低28天死亡率。这些发现支持对内皮导向治疗的进一步评估，但目前不证明在CARAC中常规使用重组人血栓调节蛋白是合理的。
未来的研究应在多中心队列中验证所提出的框架，并确定其在各种恶性肿瘤、CAR-T产品以及儿科和成人人群中的表现。评估应包括识别临床重要出血、VTE、输血需求、器官衰竭和死亡率的能力，以及分级在中心间的可重复性。在细胞治疗队列中进行前瞻性内皮评估为此工作奠定了基础。未来的研究还应确定连续内皮和纤溶生物标志物的价值，开发CARAC特异性机器学习模型，并确定下一代CAR设计是否改变止血风险。这些进展可能在保持抗肿瘤活性的同时减少血管毒性。
CAR-T细胞治疗相关凝血病（CARAC）仍然是细胞免疫治疗中一种认识不足但临床上重要的毒性。在本综述中，作者认为CARAC不是简单的继发于细胞因子释放综合征的实验室异常，而是一种动态的免疫血栓综合征，由协调的CAR-T扩增、巨噬细胞激活、内皮损伤、血小板激活、组织因子诱导、VWF/ADAMTS13失衡、NETosis和纤溶重塑驱动。这一观点很重要，因为CARAC可能从早期的内皮促凝激活演变为后期的纤溶亢进、消耗性凝血病或迟发性巨噬细胞驱动的炎症性崩溃。
本综述通过将机制、疾病特异性表型、诊断解读和精准管理整合在一个框架内，区别于现有文献。作者强调了CARAC在不同血液恶性肿瘤中并不统一。B细胞急性淋巴细胞白血病患者因骨髓衰竭、血小板减少和严重的纤维蛋白原耗竭更容易发生出血并发症；弥漫大B细胞淋巴瘤患者可能表现出更强的血栓形成倾向，与巨大病灶、静脉淤滞、内皮激活和炎症性血栓形成相关；而多发性骨髓瘤患者由于副蛋白和肾功能障碍可能造成临床-实验室分离，需要谨慎解读凝血检测结果。
本综述的确切范围是血液恶性肿瘤中的CAR-T细胞治疗相关凝血病。本文涵盖了内皮转化、细胞因子驱动的凝血激活、双相纤溶变化、IEC-HS、血栓性微血管病样损伤、持续性血细胞减少、风险分层、功能性凝血检测、止血抢救和风险适应性抗凝。本文未综述一般的CRS、ICANS、感染、血液毒性或癌症相关血栓形成，除非它们直接改变CARAC的病理生物学或管理。
本综述的一个关键贡献在于提出了CARAC临时概念框架，该框架将纤维蛋白原动力学、血小板趋势、D-二聚体轨迹、出血、血栓形成和粘弹性检测与阶段适应性的临床决策联系起来。主要局限性在于当前证据在很大程度上仍然是回顾性和异质性的；因此，所提出的框架在正式临床采用前需要进行前瞻性多中心验证。尽管如此，本综述可能有助于推动CARAC管理从反应性挽救治疗向机制知情、分期特异性管理的转变。
参考文献
Buyi Su and Xingbing Wang, CAR-T Cell Therapy- Associated Coagulopathy: From Immunothrombotic Storm Mechanisms to Precision Management Strategies, Critical Reviews in Oncology / Hematology, (2026) doi:https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2026.105553
文章转自“聊聊血液”公众号
我要投稿
