来源：IBD Daily

炎症性肠病 (IBD) 除肠道症状外，还常伴有焦虑、抑郁和认知功能障碍，但肠道炎症如何影响中枢神经系统仍未完全阐明。色氨酸既可进入宿主犬尿氨酸和5-羟色胺通路，也可被肠道菌群转化为吲哚类代谢物，因此色氨酸可能是连接菌群、肠道炎症与行为改变的重要代谢枢纽。本研究利用可自发形成慢性结肠炎的Muc2敲除小鼠，结合特定病原体无感染 (SPF) 与无菌 (GF) 条件、行为学测试、靶向代谢组学、血脑屏障和神经炎症检测以及菌群功能预测，探索菌群依赖性色氨酸代谢紊乱是否参与IBD相关行为共病。

研究纳入SPF Muc2−/−和Muc2+/+小鼠，以及GF Muc2−/−和GF Muc2+/+小鼠，并同时分析雌雄差异。组织学和结肠炎症指标用于评价肠黏膜损伤；脑组织炎症因子、紧密连接蛋白claudin-5以及小胶质细胞和星形胶质细胞标志物用于评价神经炎症与血脑屏障完整性。行为学评价包括明暗箱和旷场实验 (焦虑或冒险行为)、悬尾实验 (抑郁样行为) 及新物体识别实验 (短期和长期记忆)。研究采用GC–MS检测结肠、血清和脑组织中的色氨酸、犬尿氨酸、5-羟色胺、吲哚-3-丙酸及吲哚-3-甲醛。菌群分析基于既往16S rRNA测序数据，并利用TrpNet数据库识别与色氨酸利用相关的菌属和预测代谢通路。为评估营养补充能否纠正表型，研究者自幼年期给予富含游离氨基酸 (包括色氨酸) 的营养补充，并在16周龄复测代谢、炎症和行为结局。

➤Muc2缺失导致慢性结肠损伤，菌群进一步放大炎症

Muc2−/−小鼠无论处于SPF还是GF状态均出现隐窝增生，提示该结构性损伤主要与Muc2缺失本身有关；但炎症细胞浸润、结肠Tnf和Retnlb表达升高仅在有菌Muc2−/−小鼠中更为明显，说明菌群是放大结肠炎症的重要因素。结肠Ido1表达也在SPF Muc2−/−小鼠中升高，提示炎症可增强宿主色氨酸向犬尿氨酸通路的代谢驱动。脑组织中，Muc2−/−小鼠的IFN-γ和IL-1β升高，而血脑屏障紧密连接蛋白claudin-5明显降低 (P=0.0043)。不过，IBA-1和GFAP未见显著改变，提示现阶段更突出的是脑内炎症因子升高和屏障完整性受损，而非明确的胶质细胞广泛激活。

➤行为改变具有性别差异，并依赖肠道菌群

SPF Muc2−/−小鼠在明暗箱中表现为在亮区停留时间延长，即焦虑样行为减少或冒险、探索倾向增强 (P=0.0176)。该变化主要由雌性驱动：雌性Muc2−/−小鼠较雌性对照及雄性Muc2−/−小鼠在亮区停留时间更长，并延迟进入暗区。悬尾实验未发现显著抑郁样行为差异。新物体识别实验显示明显的性别特异性记忆表型。雄性Muc2−/−小鼠对新物体的偏好下降，提示短期及长期记忆受损；雌性Muc2−/−小鼠则更偏好新物体，与其探索倾向增强相一致。值得注意的是，在GF条件下，Muc2−/−与Muc2+/+小鼠之间的焦虑样和抑郁样行为差异均消失，支持菌群而非单纯Muc2基因缺失是行为异常的关键驱动因素。(图1)

图1 SPF Muc2−/−小鼠呈现性别差异性的冒险行为和记忆障碍

➤结肠炎相关菌群导致外周色氨酸及其代谢物耗竭

SPF Muc2−/−小鼠结肠和血清中色氨酸显著降低；与GF Muc2−/−小鼠比较同样明显下降，表明色氨酸耗竭依赖菌群存在。犬尿氨酸在结肠和血清中也同步降低。尽管结肠Ido1表达升高，犬尿氨酸并未增加，提示色氨酸底物可能已被菌群优先利用或转向其他代谢支路，限制了宿主犬尿氨酸通路的底物供应。结肠5-羟色胺在SPF Muc2−/−小鼠中也明显下降，而粪便中的犬尿氨酸和5-羟色胺相对稳定。脑内代谢物并未简单复制外周变化：GF Muc2+/+小鼠脑内色氨酸和犬尿氨酸升高，但GF Muc2−/−小鼠未出现同样升高；脑内5-羟色胺还受到基因型、性别及菌群状态的共同调控。因此，外周色氨酸耗竭与脑内代谢变化之间并非简单的线性对应关系。(图2)

图2 SPF慢性结肠炎小鼠结肠和血清中色氨酸、犬尿氨酸及5-羟色胺耗竭，而GF条件下外周代谢物水平相对恢复 

➤菌群功能更倾向吲哚生成和NAD⁺补救通路

总体色氨酸相关菌属丰度和预测功能潜力在Muc2−/−与对照间无显著差异，但特定菌属发生改变：Anaerotruncus、Enterocloster和Intestinimonas减少，同时预测的NAD⁺补救通路I增强 (P=0.0219)。按性别分层后，雌性Muc2−/−小鼠的Anaerotruncus和Intestinimonas减少、Parasutterella增加；雄性则表现为Mucispirillum增加和Prevotella减少。结合TrpNet预测，研究者认为慢性结肠炎相关菌群可能将色氨酸代谢从宿主犬尿氨酸和5-羟色胺通路重新分配至微生物吲哚生成及NAD⁺补救通路。需要注意的是，这部分证据主要来自16S数据和功能预测，能够支持代谢分流假说，但尚不能等同于宏基因组或稳定同位素示踪所证明的真实代谢通量。

➤早期营养补充仅部分纠正代谢和行为表型

幼年期给予富含游离氨基酸的营养补充后，Muc2−/−小鼠结肠中色氨酸、犬尿氨酸和5-羟色胺显著恢复，Retnlb表达下降，提示局部代谢底物和炎症状态得到改善。行为方面，明暗箱中的亮区停留时间趋于正常，旷场活动速度和距离下降。然而，补充并未恢复脑内代谢物，也未改善抑郁样行为和雄性长期记忆障碍，反而观察到新的短期记忆异常。这说明行为共病并非仅由色氨酸缺乏单独决定，还可能受到发育窗口、菌群生态、血脑屏障、免疫信号以及性别相关神经代谢调控的共同影响。单纯增加底物虽然可改善肠道端代谢，却不足以完全修复菌群–肠–脑轴。(图3)

图3 早期营养补充可恢复结肠代谢物并降低炎症，但未完全挽救记忆和其他行为结局 

本研究表明，在Muc2敲除慢性结肠炎模型中肠道菌群不仅放大黏膜炎症，还可能通过重新分配色氨酸代谢，造成结肠和血清中色氨酸、犬尿氨酸及5-羟色胺耗竭，并与血脑屏障异常、冒险行为增强和雄性记忆障碍相关。营养补充只能部分恢复结肠代谢与行为，提示IBD相关神经行为共病是多环节共同作用的结果。未来仍需通过菌群移植、宏基因组或宏转录组、稳定同位素代谢通量追踪及特定菌株干预，进一步验证“菌群竞争色氨酸并驱动代谢分流”的机制。

参考文献

[1] Josephson JK, Barnett JA, Yuzbashian E, et al. Microbiome-driven alterations in tryptophan metabolism contribute to behavioral comorbidities in the Muc2 knockout mouse model of chronic colitis. Gut Microbes. 2026;18(1):2689121. doi: 10.1080/19490976.2026.2689121.

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