2026年8月28日，首届自然睡眠学术论坛（NSF）在河南郑州重磅启幕。本次论坛由中国睡眠研究会发起，汇聚数十位学科带头人及海内外知名专家，共同打造了一场高规格、新视野的前沿学术盛会。

论坛以“自然好眠”为核心主题，聚焦双食欲素受体拮抗剂（DORAs）这一类具有划时代意义的创新靶向药物的研发思路与应用价值，其中，斯坦福大学Luis de Lecea教授展示了多张与食欲素发现历程相关的原始数据图和科学图谱，其中包括1998年他在《PNAS》上发表的论文核心结果^[1]。面对台下数百位同行，他感慨道：“从我们在显微镜下看到那条未知的mRNA，到全球首款食欲素受体拮抗剂、激动剂相继获批，我们走了将近30年。”

图注：斯坦福大学Luis de Lecea教授在自然睡眠学术论坛上，以近三十年研究亲历者视角，系统回顾了食欲素从实验室发现到临床转化的完整历程。（图片源自会议现场）

这近30年的探索，不仅解开了大脑“睡眠开关”的底层逻辑，更催生了一类全新的失眠治疗药物——双食欲素受体拮抗剂（DORA） 。2025年，中国首个DORA类药物莱博雷生获批上市，标志着国内失眠治疗正式进入“靶向调控”时代。

食欲素的发现并非一朝一夕之功。1994年，Luis de Lecea团队在开展下丘脑神经元分型的基础研究时，启动了下丘脑特异性表达基因的筛选工作。经过数年努力，1998年1月，他们在《PNAS》上正式报道了一条下丘脑特异性mRNA，其编码的肽类产物被命名为hypocretins（下丘脑分泌素）^[1]。几乎同一时间——1998年2月——日本Yanagisawa团队在《Cell》上报道了相同的分子系统，因其能刺激食欲而命名为orexins（食欲素）^[2]。两个名字至今并行使用。

图注：1998年1月（左）和2月（右），Luis de Lecea团队与Yanagisawa团队背靠背在《PNAS》和《Cell》上同期发表了食欲素（Hypocretins/Orexins）及其受体（OX₁R/OX₂R）结构，成为睡眠神经科学史上的标志性事件。

（图片源自会议直播截图）

更关键的是1999年的两项突破。Lin等人发现犬类发作性睡病是由食欲素2型受体（OX₂R）基因突变所致^[3]；Chemelli等人构建的食欲素基因敲除小鼠出现了典型的猝倒发作和睡眠碎片化等发作性睡病表型^[4]。后续临床研究进一步证实，1型发作性睡病患者脑脊液中几乎检测不到食欲素。

图注：1999年发表于《Cell》的两项独立研究同时证实：食欲素2型受体（HcrtR2）基因突变（左）可导致犬类发作性睡病；食欲素基因敲除（Hcrt ko）小鼠（右）同样出现典型的猝倒发作——这是食欲素作为“觉醒开关”功能的最直接证据。（图片源自会议直播截图）

至此科学家们确认：下丘脑外侧区仅有的数千个食欲素神经元，通过遍布全脑的投射网络，扮演着睡眠-觉醒调控的“核心开关”角色。

图注：1999年完成的食欲素神经元全脑投射图谱：仅位于下丘脑外侧区（LHA）的少量神经元，其神经纤维向蓝斑（LC）、腹侧被盖区（VTA）、结节乳头核（TMN）、皮层（Cortex）等全脑区域广泛投射，揭示了“少量神经元、全局调控”的解剖学基础。（图片源自会议直播截图）

随着研究深入，科学家发现食欲素系统并非“单兵作战”——它通过两种受体（OX₁R和OX₂R） 分别调控睡眠的不同维度。

OX₂R主要负责觉醒驱动——阻断它确实能让人入睡，但如果只阻断OX₂R，睡眠结构会变得僵硬，缺乏正常的周期交替^[5]。OX₁R则更多参与REM睡眠的稳定和睡眠结构的完整性——单独阻断它对入睡本身帮助不大^[6]。

打个比方：OX₂R是“入睡开关”，决定你能不能睡着；OX₁R是“睡眠质量旋钮”，决定你睡得好不好。只关开关不调旋钮，人是睡着了但整夜翻来覆去；只调旋钮不关开关，人很难睡着。DORA要做的，正是同时关掉开关、调好旋钮——让你不仅“睡得着”，更能“睡得好”。

双食欲素受体拮抗剂（DORA） 的设计逻辑正在于此——同时作用于两种受体，既抑制过度觉醒（解决入睡困难），又维持正常的睡眠架构（保证睡眠质量）^[7]。莱博雷生正是这一设计理念的代表，2025年在中国获批上市。中国人群真实世界研究数据显示，莱博雷生治疗4周后失眠有效率达60.6%，且次日残留效应轻、无呼吸抑制风险，整体耐受性良好^[8]。

食欲素靶点的价值不止于失眠。DORA类药物已在阿尔茨海默病伴发睡眠节律障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停合并失眠等共病人群中展开探索。Luis教授在演讲中还提及，聚焦超声等非侵入性神经调控技术也正在探索靶向食欲素环路的可能应用——不过这些研究仍处于早期阶段。

从1998年一条未知的mRNA，到2025年患者手中的那粒药片，食欲素研究用30年时间完成了一场从基础科学到临床转化的完整闭环。这场跨越近三十年的探索，让睡眠治疗从过去的广谱抑制走向了精准的靶向调控。

参考来源：

[1] de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, et al. The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998; 95(1): 322-327.

[2] Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, et al. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell. 1998; 92(4): 573-585.

[3] Lin L, Faraco J, Li R, et al. The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene. Cell. 1999; 98(3): 365-376.

[4] Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, et al. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell. 1999; 98(4): 437-451.

[5] Mieda M, Hasegawa E, Kisanuki YY, et al. Differential roles of orexin receptor-1 and -2 in the regulation of non-REM and REM sleep. J Neurosci. 2011; 31(14): 5409-5417.

[6] Dugovic C, Shelton JE, Aluisio LE, et al. Orexin-1 receptor blockade dysregulates REM sleep in the presence of orexin-2 receptor antagonism. Sleep. 2014; 37(3): 449-460.

[7] Krystal AD, Benca R, Czeisler CA, et al. Orexin receptor antagonists as therapeutic agents for insomnia. Expert Opin Investig Drugs. 2013; 22(12): 1533-1549.

[8] 中国睡眠研究会, 广东省医师协会睡眠医学专业委员会, 广东省医院协会医院药事管理专业委员会. 莱博雷生临床应用中国专家共识[J]. 中国全科医学, 2026, 29(5): 545-558.