CLDN18.2 阳性晚期胃癌一线治疗精准化路径：从SPOTLIGHT/GLOW研究到指南更新的临床启示_

CLDN18.2 阳性晚期胃癌一线治疗精准化路径：从SPOTLIGHT/GLOW研究到指南更新的临床启示

发布时间：2026-09-01

晚期胃癌是全球范围内疾病负担较重的消化系统恶性肿瘤，中国患者的新发病例与死亡病例均占全球近四成¹，且约四成患者确诊时已处于晚期，5年生存率仍有较大提升空间²。传统化疗的疗效瓶颈长期存在，随着生物标志物检测体系的完善与靶向药物研发的推进，胃癌治疗已进入生物标志物驱动的精准治疗新时代。继HER2、PD-L1之后，Claudin18.2（CLDN18.2）成为晚期胃癌领域又一个临床价值明确的治疗靶点³。随着佐妥昔单抗联合化疗的两项关键Ⅲ期临床研究（SPOTLIGHT、GLOW）结果公布^4-5，以及国内外指南对CLDN18.2检测与治疗推荐的逐步更新，CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌的一线治疗路径得到进一步明确，为临床分层诊疗提供了可落地的循证参考。

CLDN18.2 靶点的生物学特征与检测规范化

CLDN18.2是胃黏膜紧密连接蛋白的特异亚型，胃分布特异性强，且胃癌变后表位暴露，可被抗体药物识别⁶。这种胃组织高度特异性的表达模式，为靶向治疗的安全性与选择性奠定了生物学基础。与临床应用更为广泛的生物标志物PD-L1相比，CLDN18.2在表达特征、检测标准化与判读一致性上存在显著差异，也决定了二者在临床分层中的不同价值：

表达稳定性差异：CLDN18.2在原发灶与转移灶之间的表达一致性较高⁷，而PD-L1表达具空间与潜在时间异质性⁸。
检测标准化程度不同：CLDN18.2已有经临床验证的伴随诊断体系，VENTANA CLDN18（43-14A）RxDx检测已在全球多个国家及地区获批，检测标准统一⁹；而PD-L1检测体系复杂，不同抗体、平台、评分系统，cut-off值均不同¹⁰。
判读一致性不同：CLDN18.2阳性判定规则清晰，以≥75%活性肿瘤细胞呈现中度至强CLDN18.2膜染色（2+/3+）为核心标准¹¹；而PD-L1即使在CPS≥10的常用阈值下，不同病理学家之间的总体判读一致性仍存在提升空间¹²。

基于上述特点，国内外指南与共识均已将CLDN18.2纳入晚期胃癌治疗前的生物标志物检测推荐^9,11,13-14。规范的生物标志物检测，是后续精准治疗决策的核心前提。

靶向CLDN18.2的一线治疗关键循证证据

佐妥昔单抗是我国首个获批的靶向CLDN18.2的抗体，其抗肿瘤效应是通过与肿瘤细胞表面CLDN18.2特异性结合后，激活抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）两种机制协同作用¹⁵。

SPOTLIGHT与GLOW是支撑佐妥昔单抗一线临床应用的两项关键性全球多中心、随机双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，两项研究均纳入既往未经治疗的局部晚期不可切除或转移性的HER2阴性、CLDN18.2阳性胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者，分别联合不同化疗方案验证疗效与安全性^4-5。

SPOTLIGHT研究显示，佐妥昔单抗联合化疗组中位PFS为10.61个月，对比安慰剂组的8.67个月显著延长（HR 0.75，95% CI 0.60-0.94，P=0.0066），中位OS达18.23个月，对比安慰剂组的15.54个月显著延长（HR 0.75，95% CI 0.60-0.94，P=0.0053）⁴。

图1. SPOTLIGHT研究所有患者的OS Kaplan-Meier曲线⁴

GLOW研究显示，佐妥昔单抗联合化疗组中位PFS为8.21个月，对比安慰剂组的6.80个月显著延长（HR 0.687，95% CI 0.544-0.866，P=0.0007），中位OS为14.39个月，对比安慰剂组为12.16个月显著延长（HR 0.771，95% CI 0.615-0.965，P=0.0118）⁵。

图2. GLOW研究所有患者的OS Kaplan-Meier曲线⁵

亚洲人群的亚组分析结果同样显示出生存获益：SPOTLIGHT研究亚洲人群中，佐妥昔单抗联合化疗组中位OS达21.5个月（vs. 安慰剂组17.7个月），死亡风险降低36%（HR 0.64，95% CI 0.44-0.95）⁴；GLOW研究亚洲人群中位OS 为 15.5 个月（vs. 安慰剂组11.2个月），死亡风险降低33%（HR 0.67，95% CI 0.51-0.89）⁵。这一结果对中国本土临床实践具有重要的参考价值。

两个研究的安全性结果显示，恶心和呕吐是佐妥昔单抗最常见的不良反应。恶心或呕吐常见于佐妥昔单抗首次输注期间，此后明显降低。在佐妥昔单抗首次输注期间患者恶心和呕吐的发生率分别为62%与52%；佐妥昔单抗第二次输注期间，29%的患者出现恶心，26%的患者出现呕吐¹⁶。通过调整输注速度及采用合适的(三联/四联)止吐方案，可将第1周期呕吐率降至接近安慰剂水平（19% vs 17.5%）。即使治疗中断，但所有患者均顺利完成了第1周期佐妥昔单抗的输注^17-18。这表明佐妥昔单抗通过规范化管理可改善耐受性。

从人群分层的视角来看，CLDN18.2 靶向治疗进一步完善了晚期胃癌的一线治疗版图。对于PD-L1 CPS<1的人群，现有循证数据显示免疫联合化疗未带来明确的生存获益¹⁹；对于PD-L1 CPS 1-9的人群，免疫治疗联合化疗的获益存在不确定性²⁰。而CLDN18.2靶向治疗不依赖PD-L1表达状态，为上述人群提供了基于明确靶点的一线治疗选择，填补了部分患者的治疗空白。

从国际推荐到本土实践：指南与诊断体系的同步推进

随着SPOTLIGHT与GLOW研究结果公布，CLDN18.2阳性晚期胃癌的一线治疗推荐已在国内及国际指南中得到明确体现。2026版CSCO胃癌诊疗指南将CLDN18.2检测与佐妥昔单抗列为双Ⅰ级推荐（1A类证据）¹⁴，NCCN胃癌指南亦将佐妥昔单抗联合化疗纳入一线优选方案（1类证据）¹¹。

在中国，CLDN18.2精准诊疗的落地配套正在逐步完善。随着CLDN18.2伴随诊断正式获批、《胃癌Claudin 18.2临床检测专家共识（2025版）》的发布、《CSCO胃癌诊疗指南》的同步更新，CLDN18.2检测的标准化进程正在稳步推进，这标志着CLDN18.2阳性晚期胃癌的一线精准治疗从临床研究阶段正式进入常规临床实践阶段。通过“治疗前常规检测-生物标志物分层-对应方案选择”的规范化路径，可精准识别获益人群，提升治疗的针对性，推动晚期胃癌整体诊疗水平的提高。

总结

综上所述，CLDN18.2作为胃癌领域经过充分验证的精准治疗靶点，其检测体系已逐步实现标准化，为临床分层诊疗奠定了坚实基础。佐妥昔单抗联合化疗凭借SPOTLIGHT与GLOW两项III期研究的一致获益证据，成为CLDN18.2高表达、HER2阴性晚期G/GEJ腺癌患者的一线治疗选择之一。

在临床实践中，应遵循指南与共识推荐，治疗前规范开展CLDN18.2检测，严格把握适用人群边界；同时通过标准化的止吐预防、输注管理与不良反应监测，优化患者治疗耐受性，实现生存获益与生活质量的双重提升。未来，随着联合治疗策略、围术期应用探索以及更多新型CLDN18.2靶向药物的研发推进，胃癌精准治疗的路径将进一步完善，为更多患者带来长期临床获益。

参考文献

1. 余炜燕, 等.中华肿瘤杂志, 2025, 47(6): 468-476.

2. Chen Y, et al. J Hematol Oncol. 2025 Apr 15;18(1):42.

3. Peshin S, et al. Int J Mol Sci. 2025 Nov 26;26(23):11424.

4. Shitara K, et al. Lancet. 2023 May 20;401(10389):1655-1668.

5. Manish A Shah, et al. Nat Med. 2023 Aug;29(8)_2133-2141.

6. Kohei Shitara, et al. Gastric Cancer. 2024 Jul 2;27(5):1058–1068.

7. Massa, V. et al.ESMO Gastrointestinal Oncology, Volume 5, 100089

8. Rohde C, et al. Jpn J Clin Oncol. 2019 Sep 1;49(9):870-876.

9. 《胃癌Claudin18.2临床检测专家共识（2025版）》专家委员会. 中华病理学杂志,2025,54(7):718-725.

10. Schoemig-Markiefka B, et al. Gastric Cancer. 2021 Sep;24(5):1115-1122.

11. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Gastric Cancer.Version 3.2026