前言
肺癌长期位居全球恶性肿瘤死亡首位。免疫检查点抑制剂（ICI）的问世显著改善了晚期肺癌患者的长期生存，为肺癌免疫治疗奠定了重要基础。然而临床实践中，部分患者会出现治疗应答减弱或疗效丢失，相关影响因素包含肿瘤抗原呈递效率不足、T细胞功能耗竭、肿瘤微环境免疫抑制等多重层面。治疗性癌症疫苗可诱导机体产生长效、肿瘤特异性免疫应答，其与免疫检查点抑制剂联合的协同策略，现已成为肺癌免疫治疗领域重要的研发方向。近年来伴随二代测序新抗原筛选、mRNA核酸递送等生物技术持续迭代，基于患者突变特征的个性化肿瘤疫苗研发进程持续提速。本文全面梳理肺癌治疗性疫苗的作用机制、现有临床研究数据与技术迭代思路，着重探讨疫苗联合免疫检查点抑制剂在优化肿瘤免疫应答、改善治疗效果方面的应用潜力。
癌症疫苗的技术基石：精准靶向与多元递送
治疗性疫苗靶向
图2 疫苗佐剂
肺癌疫苗研究全景：靶点体系、临床研究进展及技术优化方向
烟草烟雾等致癌物诱发体细胞突变产生新抗原，但肿瘤可通过HLA下调等逃逸，经典TAA（MUC1、MAGE、CEA）临床疗效有限，HER2、WT1、
图3 肺癌中的新抗原靶点
约60%的西方肺腺癌患者和80%的亚洲患者可检出可靶向致癌突变，包括EGFR、ALK、KRAS等。此类患者普遍肿瘤突变负荷（TMB）低、免疫原性弱，ICI疗效有限，而酪氨酸激酶抑制剂（TKI）虽为标准一线治疗，耐药几乎难以避免，致癌驱动疫苗因此成为潜在突破方向。
KRAS：见于20%~25%的NSCLC，为研究最广泛的疫苗靶点。ChAd68联合自扩增mRNA疫苗+ICI的研究显示31%患者检出T细胞应答，42%达疾病稳定；多项肽、核酸及病毒载体疫苗正在探索联合免疫刺激剂、ICI或CAR-T等策略。
ALK：ALK肽疫苗旨在延缓TKI耐药，临床前已验证免疫原性，I/II期试验正在ALK抑制剂治疗患者中开展。
EGFR：国内单中心研究显示，新抗原疫苗联合替雷利珠单抗+化疗用于EGFR-TKI耐药患者，客观缓解率45.5%，疾病控制率100%，85.7%患者检出疫苗特异性T细胞应答。广谱EGF疫苗CIMAvax-EGF联合纳武利尤单抗二线治疗的疾病控制率为47.6%，3年总生存率29%，同时也在探索辅助/预防场景。
表3 靶向致癌突变的重点肺癌疫苗临床试验（竖向滑动观看）
下一代测序（NGS）技术推动了个性化新抗原疫苗的发展，目前已覆盖mRNA、肽、DC、病毒载体等多个平台。
表4 正在进行的个性化肺癌疫苗临床试验（竖向滑动观看）
表5 重点汇总个性化疫苗相关临床试验（竖向滑动观看）
mRNA疫苗
mRNA-4157（V940）：I期研究证实辅助场景下单药安全性与免疫原性，T细胞应答持久；两项辅助治疗III期试验正评估其联合帕博利珠单抗的疗效。
Autogene cevumeran：可诱导多表位CD4⁺/CD8⁺ T细胞应答，最长持续23个月；I期研究报告3例4/5级治疗相关不良事件。
GRANITE方案：ChAd68初免+自扩增mRNA加强联合双ICI，100%可评估患者检出CD8⁺ T细胞应答，部分维持超52周。
肽疫苗
NEO-PV-01：联合帕博利珠单抗+化疗一线治疗转移性非鳞NSCLC，客观缓解率69%，55%患者检出新抗原特异性应答；联合纳武利尤单抗的Ib期研究中，NSCLC队列客观缓解率39%，中位无进展生存期8.5个月，15个月总生存率83%。
GEN-009：联合PD-1抑制剂的早期研究安全性良好，部分患者免疫应答可持续6个月，但应答者与非应答者无进展生存期无显著差异。
DC疫苗
肿瘤蛋白p53（TP53）转染DC疫苗（Ad.p53-DC）用于复发性小细胞肺癌（SCLC），免疫应答阳性患者生存曲线出现平台期，部分患者生存超5年；联合双ICI的研究疾病控制率为42.85%。
其他平台
自噬小体疫苗DRibble可提升短寿命抗原呈递效率，早期研究中部分患者产生自体抗原应答，但受限于生产周期长与入组困难。
病毒载体个性化疫苗NOUS-PEV可靶向约60种新抗原，诱导强效广谱T细胞应答，正在NSCLC中联合帕博利珠单抗进行评估。
呼吸道是人体第二大黏膜免疫区域，黏膜（鼻内）接种在控制肺原发肿瘤与肺转移方面优于全身肌注，核心在于可诱导肺组织驻留记忆T细胞（Trm），提供长期局部免疫保护，且Trm水平可预测抗PD-1治疗应答。鼻内疫苗可在KRAS突变小鼠模型中预防肿瘤发生，但对转移性病灶保护作用明显减弱，其最佳临床应用场景与联合策略尚待研究。
瓶颈与跨越：肺癌疫苗的挑战与优化路径
根治性术后微小残留病阶段被认为是癌症疫苗最优干预窗口期。该阶段肿瘤负荷低、免疫抑制微环境相对温和，有利于肿瘤特异性T细胞活化与扩增；同时手术、放疗诱导肿瘤细胞死亡，释放大量肿瘤抗原，能够和疫苗形成协同抗肿瘤效应。针对驱动基因突变阳性NSCLC人群，靶向疫苗有望弥补ICI与靶向治疗短板。
新抗原筛选精准性不足：预测新抗原中不足6%能诱导功能性T细胞应答，补充策略受灵敏度与覆盖范围制约。
HLA下调限制抗原呈递效率：约30% NSCLC存在HLA-I选择性下调，可逆性异常或可干预，但免疫肽组学整合受HLA多样性限制。
免疫激活与临床获益脱节：缺乏标准化评估体系，现有检测难以全面反映免疫应答功能动态。
给药策略尚无标准：最佳时机、疗程及与ICIs序贯顺序未明，同源加强存在载体中和抗体致应答衰减的风险。
优化新抗原筛选技术，结合免疫肽组学、高维免疫监测与AI算法，提升新抗原免疫原性预测的准确性，优先选择高克隆性、强免疫原性的靶点，降低免疫逃逸风险。
升级疫苗递送平台，通过化学修饰、载体优化、佐剂升级提升抗原递送效率与免疫原性；同时简化生产工艺、缩短个性化疫苗制备周期、降低成本，提升临床可及性。
拓展联合治疗策略，除ICI外，进一步探索与靶向治疗、化疗、溶瘤病毒、TME调节剂的联合方案，通过多重机制协同重塑肿瘤微环境，提升抗肿瘤效应；同时优先布局辅助治疗等免疫状态更佳的场景，最大化疫苗价值。
小结
参考文献：Tang Z, Zha L, Liang R, Li T. Lung cancer vaccines to enhance immune checkpoint inhibitor therapy: evidence and future perspectives. J Hematol Oncol. 2026 Feb 3;19(1):15. doi: 10.1186/s13045-026-01778-7. PMID: 41634728; PMCID: PMC12896110.
撰写：Lena
审校：Faline
排版：Amy
执行：Lena
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